基于络脉理论探讨视网膜静脉阻塞微循环的变化

金琪，郝晓凤，谢立科，孙梅，罗金花，黄少兰

视网膜静脉阻塞（retinal vein occlusion，RVO）是一种临床常见的视网膜血管疾病。中医学上属于“络瘀暴盲”“视瞻昏渺” 的范畴。西医发现当RVO发生后，局部缺血缺氧，视网膜微血管出现迂曲扩张伴增生，通透性增加，或形成血栓，均能破坏眼底视网膜微循环的正常功能。近年来有研究发现[1]，中医脉络与现代血管系统在解剖、生理、病理上存在一定的关联性。中医学认为络脉是由经脉逐层细分，遍布周身的网络系统，正如《灵枢·脉度》[2]中记载：“经脉为里，支而横者为络，络之别者为孙”。孙络既是络脉最末端的组成部分，同时也是维持机体气血渗灌的最小功能结构，而微血管作为血管系统的终末血管，弥散全身，参与机体微循环的组成，亦是体内物质代谢和能量转换等活动的功能单位，孙络和微血管在解剖和功能具有相似性[2]。故以下从中医络脉理论探讨RVO 微循环的改变，为临床RVO 的防治提供借鉴。

1 络脉理论的概述

《黄帝内经·素问》记载[3]，经脉运行气血，沟通内外，联系脏腑，循环周身。络脉由经脉层层细分，网络全身，纵横交错地散布在脏腑组织之间，可弥补经脉在功能上的不足。此外，《灵枢·小针解》[2]曰：“云之交三百六十五会者，络脉之渗灌诸节者也”，可见络脉亦是气血会聚之处。《灵枢·痈疽》[2]言：“中焦出气如露，上注溪谷，而渗孙脉，津液和调，变化而赤为血……血和则孙脉先满溢出，乃注于络脉，皆盈，乃注于经脉”，提示在生理状态下，机体各项功能活动的正常发挥依赖于络脉气血的充盈和运行的流畅自如。关于络脉病的论述，《伤寒论》[4]中设立了胸痹等络脉病的专题，并首次提出运用虫类药物进行通络治疗。《临证指南医案》[5]中，叶天士指出疾病由浅入深、由气入血、由经入络的传变规律，“久病入络”的疾病转归，并提倡“络以辛为泄”的治则。《医林改错》[6]记载：“久病入络为瘀”，治疗以化瘀为关键。近代王永炎院士[7]认为络脉在生理上出入自由，充盈满溢，病理上存在“络脉虚”“络脉瘀”等状态，认为络脉中的血络与现代医学中的血液微循环系统相当。吴以岭院士[8]亦提出了“脉络-血管系统病”“孙络-微血管”的概念，临床谨守“由络以通，交会生化”的原则，进而微血管的病变得以防治。

《灵枢经·邪气脏腑病形篇》[2]云：“诸脉者皆属于目，……十二经脉，三百六十五络，其血气皆上注于面而走空窍，其精气上走于目而为睛”，机体眼目的明亮与气血精微的濡养密切相关。这与《证治准绳·眼目集》[9]中的记载：“（目）内有大络六，……中络八，……外有旁支细络，莫知其数，皆悬贯于脑，下连脏腑，通常血气往来，以滋于目”相一致。络脉将全身气血运行至目，滋养目系。张铭连[10]在对缺血性眼病进行研究之后，发现此病多发生在长期伴有基础疾病的中老年人群之中，该人群脏腑亏损，络气不充，络脉积阻，导致精微无以上承于目。

2 RVO 的微循环改变

RVO 是临床上常见的引起视力损害的视网膜血管疾病，严重地影响患者的生活质量。当前对于发病机制尚不明确，但临床的危险因素多从系统和局部这两大方面考虑[11]，系统与心脑血管病、高血压病、糖尿病、肥胖、吸烟等密切关联，局部与视网膜动静脉的压迫、血管内凝块、血管壁退行性的改变有关，二者相互影响，诱导RVO 的发生、发展。

微循环是指直接参与组织、细胞的物质、信息、能量传递的血液、淋巴结、组织液流动的管道系统。包括微动脉、微静脉等，协助机体交换物质、传递信息、传递能量[12]。视网膜的动静脉以及分支血管构成了视网膜的微循环系统。

2.1 视网膜内因子的改变

由于常见的危险因素和合并症的长期存在，诱导视网膜分泌细胞因子，包括血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）、粘附因子（intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1）、白细胞介素-6 (interleukin,IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等，均参与RVO 的发病过程。当视网膜内血流不畅时，造成微循环障碍，继发局部组织缺血缺氧，诱导视网膜的胶质细胞过度表达VEGF，炎症细胞分泌炎性因子，炎性因子的持续存在破坏了血管内皮的连接蛋白，进而引发视网膜内-外屏障的通透性增强，继发黄斑水肿。这些因子还会诱导白细胞的聚集，介导内皮细胞、周细胞的凋亡，触发炎症级联反应，导致RVO 迁延不愈。此外，高浓度的VEGF 还会诱导视网膜新生血管的生成，增强血管的渗漏，加剧黄斑水肿。更重要的是，炎性因子长期作用于机体会增加血液的黏稠度，研究表明[13]，中性粒细胞/淋巴细胞的比率（neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）不仅与RVO 的发展相关联，当NLR＞1.89 时，对RVO 的预测具有特异性。

2.2 血栓形成

血管内血栓的生成[11]与血管壁退行性的改变、血流动力学的改变（静脉瘀滞）、血液高凝这3 种相关联。（1）血管壁退行性的改变：RVO 常是全身系统性疾病导致血管受损的局部体现。RVO 发生后，血流灌注不足，视网膜缺血、缺氧，或静脉回流受阻，静脉内压力升高，异常的微环境会破坏血管内皮的紧密连接蛋白，促使血-视网膜屏障的渗透性增强[14]，继发黄斑水肿。若长期处于缺血、缺氧的状态下，大量的炎性因子能破坏血管的基底膜，释放VEGF诱导内皮细胞的增殖，继发视网膜新生血管[15-16]。（2）血流动力学的改变：动脉粥样硬化、高血压是RVO 发作的典型危险因素。这些疾病[17]引发小动脉壁的硬化和增厚，硬化的视网膜动脉壁会压迫或中断与之伴行的静脉血流，还可能会压迫附近的视网膜小静脉，常在动静脉交叉处形成狭窄，生成湍流，故BRVO 也多发生于此[18]。视网膜的血流密度是评估视网膜微循环的重要指标。RVO 中病变局部的血流密度低于其他区域[19]。在一项对急性和慢性BRVO 的研究中[20]，验证了受累区的血流密度均低于未受累区，且视网膜血流密度与症状持续时间呈现中度相关。（3）血液高凝：心脑血管疾病、糖尿病等疾病，伴有患病机体的血小板和纤溶功能异常，血液粘稠度会增高。已诊断为RVO 的高血压病人群中，发现血小板计数和平均血小板的体积较对照组显著增高，血小板聚集又会加速诱发血栓形成和血液黏稠度增加或血流停滞不前，引发和加剧RVO。

3 络脉理论与RVO 微循环改变的关系

《医门法律·络脉论》[21]：“十二络生一百八十系络，系络生一百八十缠络，缠络生三万四千孙络，自内而生出者，愈多则愈少，……亦以络脉缠绕绊也”，络脉层层细分可有奚络、缠络、孙络等。而现代医学对血管的分级也有大血管、中血管、小血管、微血管等，故络脉与血管在结构上有一定的关联性。此外，《医学全书·赤水玄珠》[22]云：“人身之血，内行于络脉”，络脉运行脏腑的气血精微营养周身，内濡脏腑，外滋腠理，上行于目，濡养目系。《黄帝内经·素问》[3]记载：“肝受血而能视”，正常生理条件下，气机顺畅，脉道流利，目络气血调和。血液流畅自如，机体所需的氧气和营养物质充足，代谢物质清除正常，视网膜的各项功能得以正常行驶，则眼目明亮，提示二者在功能上存在着微妙的联系[23]。

《诸病源候论》[24]云：“若气血充实则视瞻分明，血气虚竭尽则风邪痰饮乘之……脏腑气血不荣于睛，故外状不异只不见物。”强调眼病的发生与局部气血的紊乱密切有关。中医认为RVO 是由于正气亏虚，或邪气犯络，或气滞血瘀，目络气血运行失调，血液停滞，RVO 的发生是诸多全身基础疾病引起的血管损伤，导致的局部病变，比如高血压病患者[25]，周身血管收缩加重，静脉回流障碍，血管内皮损害，血液变稠，形成血栓，继发阻塞，出血等现象。初期时，由于代偿尚可，血液中氧气、营养成分富足，呈现中医的“实”之象，或气郁，或痰结，或血瘀。如果基础疾病持续存在，症状控制不佳，长期营养不良，缺血、缺氧、缺乏营养物质，机体代偿功能降低，呈现“虚”之象，正所谓“久病多虚”。气血亏损，气阴两虚，气虚不能行血、郁而化瘀，故有“久病多瘀”之述。

邪之所凑，其气必虚。在《灵枢经·百病始生篇》[2]曰：“盖无虚，故邪不得独伤人，卒然逢风暴而不得独伤人，此必因虚邪之风，与其身形，两虚相得，乃客其形”，从机体感病到治愈的整个阶段都是邪正交争的过程，由于人体自身的正气强弱不一，同种邪气在不同的人群中，反应各异。《医林改错》[6]记载：“元气既虚，必不能达于脉管”，正所谓“至虚之处，便是留邪之所”，正气亏虚，邪胜于正，病邪长久留恋，久病不愈。在探究RVO 继发黄斑水肿的病机时，谢立科[26]亦认为正气亏虚，湿、热、瘀邪留滞经络所致。气为血之帅，血为气之母，若气血亏虚，血不足则眼底络道空虚，气不足则血不行，痰瘀互结，损伤眼底络脉；或气虚不能摄血，而致血不循经，呈现因虚致实之象，伴有出血、渗出、水肿等症状。本气亏虚，固有免疫力减弱，临床症状缠绵难愈，瘥后易复。

4 中医络脉理论与RVO 的临床防治

RVO 病机以脉络瘀阻为关键，兼伴气滞、气虚、痰饮、水湿等，内有瘀血，气机运行不畅，无以载水津上行于目，血积日久，津液凝聚，化为痰饮，缠绵互积，经久不愈。故在临床防治中兼顾气、血、痰、瘀、湿、水等病理因素，以活血化瘀为第一要义，兼理气、化痰、利湿等，以助络脉通畅。金明等[27]对中西医结合治疗RVO 继发黄斑水肿的临床研究进行Meta 分析后，发现临床治则以活血化瘀、益气健脾等灵活配伍加减，经典方剂以桃红四物汤、血府逐瘀汤为主。庄曾渊[28]亦认为活血化瘀当贯穿全程，并且提出活血化瘀药物分为和血、活血、破血3 大类：（1）和血养血类，主要包括当归、丹皮、生地黄；（2）活血行血类，主要有川芎、红花、乳香；（3）破血消瘀类，主要有桃仁、莪术、三棱。同时也提到水蛭、土鳖虫等虫类药物的通络之奇效，强调临床应用当谨守证候，加减配伍，斟酌剂量。梁凯霞等[29]发现蛴螬可上调内皮抑素，抑制血管内皮生长因子的表达，抑制新生血管的生成，改善视网膜的缺血缺氧，为虫类药物通络之用提供实验依据。《黄帝内经·素问·调经论》[3]曰：“病在脉，调之血；病在血，调之络”，临床上亦应顾护通络。郝晓凤[30]提出了RVO 的主要病机为“络损积阻”，创立“祛积通络”的治疗原则，自拟“祛积通络”方，药物以桃仁、红花、生地黄、当归、半夏、陈皮、茯苓、三七等随证加减，活血化瘀之时，兼顾理气化痰，利水渗湿，以达通络之功，恢复络脉的流畅自如。祛积通络方联合抗VEGF 治疗较单纯抗VEGF 治疗，可以增加黄斑浅层和深层的毛细血管灌注的面积，降低视网膜中央厚度，降低各层毛细血管无血管区的面积，改善视网膜微循环的障碍，修复黄斑微血管的损伤，改善中医证候。

“络以通为用”，然而《临证指南医案》[5]中提出：“气血虚实之治，古人总以一通字立法，已属尽善。此通字，勿误认为攻下通利讲解……症之虚者，气馁不能充运，血衰不能滋荣，治当养气补血，而兼寓通于补”。诚如“正气存内，邪不可干”。临床也注重扶正培元，通补兼顾，脾胃为后天之本，补益脾气，顾护正气，健脾利湿消水肿；气旺则血行，流畅周身，益气活血瘀滞除，以补药之体为通药之用。临床配伍补阳还五汤[31]、补中益气汤[28]治疗RVO，可促进视网膜渗出的吸收和出血的改善，提高视力，改善生活质量。

5 小结

综上，RVO 的病理改变基于中医的络脉理论，眼底络脉的瘀滞、迂曲扩张、出血和渗出与RVO 的发生发展密切相关，视网膜血管的功能障碍影响视网膜的微循环，改变了视网膜的微环境，导致RVO继发黄斑水肿或新生血管，并且病情迁延不愈。基于此，灵活选用活血化瘀、利水渗湿、理气化痰、扶助正气等通络之法，改善局部微循环，改善RVO 的临床症状和解剖学指标，从而达到防治疾病的目的。