以高热为主要临床表现的肝恶性肿瘤的诊疗思考

杜 鲲 李 骏 邓绍雄 靳雪广 罗 军 熊 臣 尹 君

河南省信阳市中心医院介入放射科 (河南 信阳 464000)

部分以高热为主要首发临床症状的肝恶性肿瘤，易被误诊肝脓肿，有学者将其命名为“脓肿型肝癌”[1-2]，文献报道以个案为主[3-5]。本文收集2012年7月至2019年10月我科收治的11例以高热为首发临床表现的肝恶性肿瘤的相关资料，总结其病例临床特点及影像学特征，现回顾性总结如下。

1 病例资料

1.1 一般资料本组共计11例患者，分别有男性患者7例，女性患者4例；病患年龄37岁至76岁；自发病之日起至就诊间隔时间分布于1月内6例，1～2月4例，2月以上1例。诸病患的临床表现：均以间断高热为临床首发症状，体温38.5～39.6℃，其中伴发寒战者2例；上腹部疼痛明显或隐痛不适患者6例，肝区叩击痛阳性者5例；腹胀明显者2例，其中并发腹水1例。4例罹患慢性乙肝，3例有丙型肝炎，病史5～26年，共有3例患有糖尿病。

1.2 实验室检查乙肝抗体阳性4例，丙肝抗体阳性3例，白细胞总数及中性粒细胞较正常略高；AFP<10ug/mL者7例，其>10ug/mL且<100ng/mL者4例， CAl9-9<37u/mL者3例，其>37u/mL且<100u/mL者5例；9例患者多次血培养均无阳性发现。

1.3 影像学检查CT或/和MRI平扫+增强均描述肝内混合性、不规则性占位，边缘、片状、分隔及不均匀强化，提示肝脓肿可能，建议抗炎治疗后复查。

1.4 病例分析典型影像学表现、病理图片及免疫组化结果，见图1～图3。

图1 患男，72岁，以“间断高热1月”为主诉入院。图1A：增强MRI动脉期病灶不均匀强化，中央液化坏死区未强化；图1B：门脉期周边轻度强化；图1C：HE染色 X40 AFP (-), Hepatocyte (-), CEA (-), EMA (+), CK7 (+), CK8/18 (+), CK19 (+), TTF1 (-), CK20 (-), Ki-67(+80%), 免疫组化结果支持肝活检组织为腺癌，考虑来源于胆管系统。图2 患男，31岁，以“间断高热2月余”为主诉入院。图2A：增强CT动脉期肝、脾病灶轻度不均匀强化；图2B：门脉期肝、脾病灶密度略下降；图2C：HE染色 X40 CD3 (-), CD15 (-), CD20 (+), CD 30(-), Pax-5,ACK-1 (-), Fascin (-), EMA (+), EBV (-) 免疫组化结果支持霍奇金淋巴瘤。图3 患女，59岁，以“间断高热2周余”为主诉入院。图3A：增强CT动脉期肝病灶轻度不均匀强化；图3B：门脉期肝病灶密度略下降；图3C：HE染色 X40 AFP (-), CK19 (+), CEA (-), Hepatocyte (-),Ki-67 (+20%), GPC3 (-), CK7 灶(+), CK20 (-), CK5/6 (+), P63 (+), p40 (+), Villin (-), GST-ð (-), 结果支持(穿刺组织)鳞状细胞癌。图3D：2月后增强CT动脉期肝病灶轻度不均匀强化，范围较前明显进展；图3E：2月后增强CT门脉期肝病灶密度略下降，边界清晰，范围较前明显进展。

2 治疗及随访

11例患者均以“肝脓肿”为诊断收入我科，初期均接受规范抗炎治疗2周，最长达6周。其中3例患者行病灶穿刺引流中发现其内部实性成分有别于肝脓肿，更改手术方式为病理活检，另8例抗炎2周效差后行穿刺活检术，病理结果回示：胆管细胞癌4例，肝细胞癌3例，肝转移瘤2例，肝淋巴瘤1例，肝鳞状细胞癌1例。其中内科抗肿瘤治疗4例，外科切除2例，行TACE术2例，自动放弃治疗2例，射频消融治疗1例，截止随访日止，除1例肝淋巴瘤生存27月外，余10例患者均死亡，生存期3-27月，中位生存期9月。

3 讨 论

我国肝癌死亡率高居癌症相关性死亡的第二位， 5年生存率仅为12.1%。目前临床诊断以AFP与影像诊断相结合，但对部分以高热为首发临床症状，AFP阴性，影像学检查不典型的混合性占位患者，容易误诊为肝脓肿，延误患者治疗时机。现结合本组病例，从以下三方面入手，以咨鉴别。

3.1 临床症状高频度、高幅值的发热为最主要首发临床症状，体温达到38.5～39.6℃，其中2例伴有寒战，还可伴发相关消化系统非特异性症状。在整个发热过程中，患者除纳差、乏力外无其他明显特殊不适，这与典型的细菌性肝脓肿所致的“菌血症”相区别，后者全身中毒症状较明显。

3.2 实验室检查白细胞计数、中性粒细胞比例呈不均性升高，AFP、CAl9-9等肿瘤标志物正常或轻度升高， AFP转阳性及CAl9-9动态升高均应考虑肿瘤可能。本组7例患者有肝炎后肝硬化病史，1例酒精性肝硬化病史，提示肝硬化背景下的肝良性病灶的诊断应慎重。

3.3 影像学表现及鉴别诊断

3.3.1肝脓肿 最常见类型为细菌性，以肝右叶多房性病灶多见，感染可源自如下途径: 胆道系统，胆系结石最常见；腹腔感染后门静脉系统迁移；动脉源性感染；腹部器官或组织损伤继发；其他原因不明确的。肝脓肿最常见的合并疾病是糖尿病、胆石症，据病理表现不同[6]，可分为渐变的三部分：炎症浸润阶段、脓肿早期阶段以及脓肿液化期。脓腔内“液-气平面”是肝脓肿典型CT表现，而不典型的肝脓肿[7]病灶内常并存多灶性液化区和实性结构。动脉期脓肿壁轻中度强化，炎性反应环带强化不明确，门脉期脓肿壁强化加剧，炎症带渐进性强化，延迟期脓肿壁进一步持续强化，炎症带则复降至低密度。一过性肝灌注异常患者多在CT平扫时表现为等密度，在动脉期病灶周边肝实质可呈现一过性明显强化，延迟期可恢复，强化部分肝实质内可见正常血管穿行，无明显占位效应。尤吴溢[8]认为“一过性肝灌注异常”是肝脓肿定性诊断的重要指标之一，特别是急性期发生率更高。黎伟政等[9-10]通过对881例确诊为化脓性肝脓肿(PLA)的患者进行回顾性分析，发现恶性肿瘤相关 PLA 的发生率为 9.99% (88/881)。PLA潜在恶性肿瘤的发生率为4.65%(41/881),PLA可被视为潜在恶性肿瘤的早期预警信号,恶性肿瘤相关的PLA预后较差，值得广大临床医务者重视。

3.3.2 肝细胞癌 最常见的肝脏原发恶性肿瘤，增强CT/MRI以“快进快出”的影像强化特征多见[11]，仅10%左右的病灶强化特征不同，可能的原因:乏血供型：肿瘤本身血供较差，恶性细胞增长速度较快时病变缺血坏死，内部液化，多表现为不规则的坏死壁，增强无明显强化显示，而脓腔内缘大多光整，低密度脓液中部分可见气体密度，可协助鉴别；门脉供血型：病理类型多为高分化型，有以门静脉供血为主的双重血供；血流受阻型：对于部分血供丰富肿瘤，由于血窦被癌细胞压迫，或瘤灶内部、相邻血管内癌栓形成，导致血流通过缓慢而表现为动脉期强化较差。对肝细胞癌的临床诊断严格按照原发性肝癌诊疗指南标准[12]，值得我们重视的是对于部分有肝硬化背景的患者，诊断为良性病变更应慎重。苗小变等[13]指出与病检结果相比，钆喷酸葡胺增强MRI 的诊断效果较理想，灵敏度、特异度、准确率均超过85%。秦丽莉等[14]则肯定了通过LAVA序列上相关信号特征，动态 MR的肝癌检出率、准确度及显示肝癌包膜和血管均优于螺旋 CT，同时对肝癌血供特点及包膜显示效果较好，金玉梅等[15]通过影像组学中的radiomics特征提高临床危险因素鉴别混合型肝癌与肝内胆管细胞癌的效能，为个性化的临床决策提供新的方法，也为我们在鉴别诊断中提供新思路。

3.3.3 肝胆管细胞癌 其癌灶周边细胞活性强，因临近血供较中央丰富，可迅速进入对比剂而快速强化，病变中央的纤维细胞，血供少，对比剂迟缓进入，多表现为持续渐进的强化特征[16]。本组4例肝胆管细胞癌病例均误诊为肝脓肿，回顾性分析其鉴别点：看病灶区坏死内壁：胆管细胞癌内壁坏死区始终毛糙不光整，而脓肿壁内缘光整且在门脉期逐渐清晰；胆管源性肿瘤通常会伴有病灶内或周围胆管不同程度的扩张，是最重要鉴别征象之一；因内部纤维组织的牵拉作用，可有邻近肝包膜牵拉回缩表现，李炳荣等[17]认为其是主要鉴别征象；胆管细胞癌的环形强化的环多数是不完整的，邓娟[18]等认为动脉期强化环中断征象是其较为特征性的表现。如图1病例中，MRI动脉期病灶不均匀性强化，中央坏死区无强化，门脉期病灶周边轻度强化，影像误诊为肝脓肿，术中穿刺至病灶坏死区可抽出少量血性成分，与典型的肝脓肿液化有明显区别，给予穿刺活检后，病理证实为胆管细胞癌。

3.3.4 肝转移瘤 肝转移瘤病理成分多为腺癌，其来源多以消化系统肿瘤及乳腺癌多见。CT平扫表现为多发散在均匀分布的低密度影。在部分脂肪肝患者中，因肝普遍低密度背景下可见略高密度病灶散在分布，以乏血供表现为主，动脉期CT表现为均匀低密度影，门脉期不均匀性的环型强化，形象的称之为“牛眼”征，被广泛认为是肝转移瘤特征表现。结肠黏液癌、胃黏液癌的肝转移灶可出现点片状不均匀钙化，病灶中央坏死多见于较大的单发转移瘤，需要与肝脓肿鉴别。

3.3.5 肝淋巴瘤 分为3种类型：多发结节型、单发肿块型及弥漫浸润型，CT平扫[19]时淋巴瘤表现为单发或多发的肝内低密度占位，界线清楚，多为乏血供肿瘤，可呈轻至中度延迟强化，当病灶临近的脉管炎症时，部分病灶可表现为边缘强化，起源于肝脏间质的淋巴瘤，可跨越或沿肝段生长，原解剖结构可残存，瘤内可见细小的正常形态血管穿行，被称为“血管漂浮”征[20]。病灶可呈类圆形或浅分叶状，部分病例可伴发有脾淋巴瘤，如图2所示，CT动脉期可见肝、脾内病灶轻度强化，门脉期肝、脾内病灶密度下降。同时累及肝、脾的病灶，对疑似淋巴组织来源有一定的提示作用。该例淋巴瘤患者初诊时误诊为肝脓肿，抗炎治疗无效活检病理明确诊断后，经足疗程化疗，发热症状有效控制，预后相对较好，截止到随访之日已生存27月，后期仍继续随访。

3.4 治疗及预后 细菌性肝脓肿最常见的病源菌是肺炎克雷伯杆菌，最常用的抗感染方案是头孢菌素和硝基咪唑类，临床治疗中应反复寻找病原学依据，及时更换抗生素以期能改善感染症状。外周血细菌培养阳性率低，本组仅2例细菌培养阳性(2/11)，高热型肝癌应用抗生素基本无效。11例患者初期均接受严格抗炎治疗2周，最长达6周。因抗炎治疗效果不佳，临床否定“肝脓肿”诊断。3例患者预期行病灶穿刺引流术中发现实性成分，给以穿刺活检，8例抗炎2周效差给以穿刺活检术，病理结果回示：胆管细胞癌4例，肝细胞癌3例，肝转移瘤2例，肝淋巴瘤1例，肝鳞状细胞癌1例。患者内科抗肿瘤治疗4例，外科切除2例，行TACE术2例，自动放弃治疗2例，射频消融治疗1例，生存期3～27月，中位生存期9个月，其中以淋巴瘤预后最好，截止发文时，患者仍健在，随着化疗有效，患者随访期间未再发热。这与杨晓波[21]等报道的预后接近，14例脓肿型肝癌中，未手术4例患者中2例在1个月内死亡，9例手术患者中，7例患者复发，中复发位时间为1.5个月，6例死亡，确诊至死亡的中位时间8个月。Wang[22]等报道一例发热4月，经左肝切除术后证实为肝鳞状细胞癌，术后6月死亡，本组病例中一例肝鳞状细胞癌患者，如图3，因反复高热行增强CT发现肝内病灶直径约3.5cm,抗炎治疗无效后穿刺活检，明确诊断为肝鳞状细胞癌，内科化疗效差，发热未控制，2月后复查肝内病灶进展至直径约11cm,长期的反复高热对患者体质及心理影响巨大，生存期仅3个月。

对于肝占位伴有高热的患者，影像学检查能够准确定位，但对于影像学鉴别难度大，临床诊断不明的患者，要高度重视肝脏组织学活检的重要性及必要性，特别是对部分初诊时肿瘤标记物水平正常，随访异常上升患者，可能与肿瘤进展有关，其变化具有判断预后的潜能，如条件许可，可联合AFP异质体，异常凝血酶原，α-L-岩藻糖苷酶等同时检测以提高准确诊断率。临床工作中，多方位细询病史，不遗漏时间节点，认真查体，加强多学科沟通联系，MDT团队共同参入诊疗，密切观察疾病的演变过程，及时有效地调整治疗方案，可保障医疗质量，避免医疗差错及纠纷。