系统性红斑狼疮合并弥漫性肺泡出血临床特征的Meta分析

张胜开 许立妹 徐丽珊 黄翔 杨旭伟

（1 福建医科大学 附属南平第一医院风湿科，福建 南平 353000；2 福建医科大学附属协和医院风湿科，福建 福州 350001）

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种自身免疫疾病，其致病性自身抗体和免疫复合物可影响机体任何器官，具有较高的发病率和病死率[1]。弥漫性肺泡出血（diffuse alveolar hemorrhage，DAH）是SLE罕见且致命的并发症，发生在大约2.00%的SLE患者中[2]。DAH可在数小时或数天内迅速发展，病死率高达85.70%[3]。DAH症状和影像具有非特异性，1/3的DAH无咯血，且影像与其他急性肺泡充盈过程相似，很难进行及时诊治[4]。因此，早期识别SLE-DAH有利于临床诊治及改善预后。有研究认为SLE-DAH患者狼疮性肾炎、神经精神狼疮、浆膜炎、SLEDAI评分、抗SSA/Ro抗体、补体C3、补体C4、血红蛋白、血小板、白细胞计数较单纯SLE患者存在差异性，但研究结果仍存在争议[5-13]。尽管2019年徐婷等[14]已对5篇SLE-DAH的研究进行荟萃分析，但由于DAH的罕见性及结果的高度异质，需谨慎解释结果。随着近年Sun等[6]、周聪等[12]关于SLE-DAH研究样本量的增大，再次行Meta分析，为SLE-DAH临床诊疗提供更多的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 检索平台 中国知网、维普、万方、中国生物医学文献数据库、The Cochrane Library、PubMed、Embase、Web Of Science。

1.2 检索策略 以主题词结合自由词检索，中文以“红斑狼疮，系统性”或“系统性红斑狼疮”或“红斑狼疮”和“弥漫性肺泡出血”或“肺泡出血”或“出血性肺泡炎”为检索词。英文以“lupus erythematosus，systemic”或“systemic lupus erythematosus”或“lupus erythematosus disseminatus”或“libman-sacks disease”或“disease，libman-sacks”或“libman sacks disease”和“alveolar hemorrhage”或“alveolar haemorrhage”或“lung hemorrhage”为检索词。年限：建库至2022年1月。

1.3 文献纳入和排除标准

1.3.1 纳入标准 ①文献类型：所有SLE-DAH临床特征的病例对照、队列研究。②符合SLE分类标准，DAH满足4项中的3项：a.咯血；b.影像学示肺部新发浸润；c.24～48 h内不明原因Hb下降＞15 g/L；d.支气管肺泡灌洗液见含铁血黄素沉积[4]。③原始文献结局指标完整。

1.3.2 排除标准 ①其他原因致肺出血。②凝血功能障碍。③急性肺水肿或肺栓塞。④支气管扩张、创伤、异物、气道肿瘤等[4]。

1.4 文献质量评价 NOS评分[15]≥6分纳入本研究。

1.5 统计学分析 使用Review Manager 5.3软件分析。二分类变量统计比值比（odds ratio，OR）及95%可信区间（confidence interval，CI），连续型变量统计均数差（mean difference，MD）及95%CI。I2＜50%且q检验P≥0.1，采用固定效应模型；I2≥50%或q检验P＜0.1，采用随机效应模型，敏感性分析和亚组分析查找异质性原因。

2 结果

2.1 文献检索结果 依次检索数据库，汇总2 004篇中英文文献，剔除750篇重复文献，再逐一剔除综述、系统评价、Meta分析、动物实验、个案报道类文献554篇，通过浏览摘要剔除研究内容不符合的676篇文献，24篇文献经阅读全文后剔除1篇研究内容不符合、1篇未给出结局统计量、1篇非病例对照、非队列研究的文献及3篇无法取全文的文献，最终9篇文献纳入评价（见图1）。本次Meta分析共纳入SLE-DAH组295例，SLE组2 001例，基本信息见表1。

图1 文献筛选流程图

表1 9篇纳入文献基本信息

2.2 异质性检验 对13个研究因素行异质性检验，结果如下：肺动脉高压（I2=9%，P=0.33）、补体C3（I2=36%，P=0.20）、白细胞计数（I2=0%，P=0.50）、血红蛋白（I2=43%，P=0.17）、血小板计数（连续型变量）（I2=0%，P=0.40），符合I2＜50%且q检验P≥0.1，采用固定效应模型。狼疮性肾炎（I2=51%，P=0.05）、神经精神狼疮（I2=50%，P=0.06）、浆膜炎（I2=81%，P=0.001）、抗SSA/Ro抗体（I2=76%，P=0.005）、血小板减少（二分类变量）（I2=63%，P=0.04）、呼吸困难（I2=91%，P＜0.001）、补体C4（I2=88%，P=0.0003）、SLEDAI评分（I2=95%，P＜0.00001），符合I2≥50%或q检验P＜0.1，采用随机效应模型。

2.3 SLE合并DAH临床特征的Meta分析结果 通过Review Manager 5.3软件汇总效应量得到的OR/MD值、95%CI及P值如下：呼吸困难[OR=41.38（1.44，1191.74），P=0.03]、肺动脉高压[OR=4.07（1.87，8.86），P=0.0004]、狼疮性肾炎[OR=3.56（2.04，6.22），P＜0.00001]、神经精神狼疮[OR=2.54（1.45，4.45），P=0.001]、浆膜炎[OR=3.99（1.17，13.67），P=0.03]、白细胞计数[MD=-1.17（-1.48，-0.86），P＜0.00001]、血红蛋白[MD=-26.28（-30.24，-22.32），P＜0.00001]、血小板计数[MD=-20.30（-29.12，-11.49），P＜0.00001]、血小板减少[OR=8.14（4.03，16.45），P＜0.00001]、抗SSA/Ro抗体[OR=1.29（0.59，2.82），P=0.52]、补体C3[MD=-19.57（-21.39，-17.75），P＜0.00001]、补体C4[MD=-6.59（-13.53，0.35），P=0.06]、SLEDAI评分[MD=4.27（1.30，7.24），P=0.005]。

总之，除抗SSA/Ro抗体、补体C4降低无统计学意义外，其余研究因素均具有统计学意义，说明呼吸困难、肺动脉高压、狼疮性肾炎、神经精神狼疮、浆膜炎、白细胞、血红蛋白和血小板计数下降、补体C3降低、SLEDAI评分升高在SLE-DAH患者中发生率更高，是SLE-DAH的临床特征，见图2～14。

图2 呼吸困难

图3 肺动脉高压

图4 狼疮性肾炎

图5 神经精神狼疮

图6 浆膜炎

图7 白细胞计数

图8 血红蛋白

图9 血小板计数（连续型变量）

图10 血小板减少（二分类变量）

图11 抗SSA/Ro抗体

图12 补体C3

图13 补体C4

图14 SLEDAI评分

2.4 亚组分析 通过查找异质性原因，发现呼吸困难（图2）、狼疮性肾炎（图4）的异质性来源为Kim的研究对照组为SLE且合并除DAH外的其他类型急性弥漫性肺浸润患者[7]，剔除Kim的研究进行亚组分析。在涉及呼吸困难的研究中，剔除Kim的研究后，异质性检验（I2=13%，P=0.28），采用固定效应模型，结果示呼吸困难[OR=189.84（41.54，867.53）]，P＜0.00001）在SLE合并DAH患者中发生率更高，是SLE-DAH的临床特征，见图15。

图15 呼吸困难（亚组分析）

在涉及狼疮性肾炎的研究中，剔除Kim的研究后，异质性检验为（I2=0%，P=0.59），采用固定效应模型分析，结果显示狼疮性肾炎[OR=4.8（3.26，7.07），P＜0.00001]在SLE合并DAH患者中发生率更高，是SLE-DAH的临床特征，见图16。

图16 狼疮性肾炎（亚组分析）

2.5 敏感性分析 对有异质性的研究因素，逐个剔除纳入的研究，比较剔除后合并的OR、MD、95%CI及P值与未剔除时的结果差异，发现关于神经精神狼疮、浆膜炎、抗SSA/Ro抗体、血小板减少（二分类变量）的Meta分析结果未被逆转，反应结果稳定、可靠。关于补体C4、SLEDAI评分的Meta分析结果可被逆转，反应结果欠稳定、可靠。

2.6 发表偏倚 本次各项研究总数小于10篇，暂未采用漏斗图进行偏倚检验。

3 讨论

尽管DAH是SLE的一种罕见并发症，但由于DAH具有极高的病死率以及缺乏实验室特异性标志物，给临床早期诊断及治疗带来很大困难。本文综合分析了SLE合并DAH的临床特征，结果表明：呼吸困难、肺动脉高压、狼疮性肾炎、神经精神狼疮、浆膜炎、白细胞、血红蛋白和血小板下降、补体C3降低、SLEDAI评分升高在SLE-DAH中发生率更高，而抗SSA/Ro抗体、补体C4降低无差异。

本次Meta分析结果提示呼吸困难在SLE-DAH中发生率更高，而Kim等[8]将对照组设置为SLE合并除DAH外的其他类型急性弥漫性肺浸润患者时，呼吸困难并无统计学差异，这说明呼吸困难同样可出现在包括严重肺部感染、急性狼疮性肺炎、间质性肺疾病、肺动脉高压、肺栓塞、急性肺水肿等肺部受累时。SLE肺部受累很普遍，见于50.00%～70.00%的SLE患者[16]，在考虑呼吸困难与DAH相关时，鉴别诊断必不可少。

SLE-DAH中免疫复合物沉积、补体激活和中性粒细胞浸润肺泡壁是关键的组织病理学发现[17]。有研究表明，DAH最常见的肺外表现是肾脏受累，肾活检组织学分析通常是Ⅲ或Ⅳ型狼疮性肾炎，多达80%的病例描述了这种关联[2,18]。许多患者发展为伴有狼疮性肾炎的DAH，提示免疫复合物驱动的病理[19]。此外，Jarrot等[20]报道了NETs参与了与鼠狼疮DAH的发病机制。也有研究报道了NETs高水平与NETs降解受损和狼疮性肾炎发病有关[21-22]。这些共同的发病机制，导致狼疮性肾炎在SLE-DAH中发生率更高。

狼疮性血管炎（lupus vasculitis，LV）是一种继发性血管炎，由免疫复合物在血管壁沉积引发炎症过程引起，在SLE中发生率约为50.00%[23]。LV常引起小血管炎，也可引起中、大血管炎[24]。LV在肺部最常见的临床表现是DAH，这是由于肺血管的广泛损伤和肺泡-毛细血管基底膜的破坏导致红细胞进入肺泡间隙[25]。当狼疮性血管炎引起肺部中、大血管炎时，可促进平滑肌细胞增殖和广泛的血管重塑，导致肺动脉高压，现已有研究证明免疫球蛋白和补体沉积在肺动脉壁上[26]。本次Meta分析得到SLE-DAH组肺动脉高压的发生率高于SLE组，可能与狼疮性血管炎的发生相关。

此次研究还发现SLEDAI评分升高、补体C3下降、白细胞和血小板下降也是DAH的临床特征，提示SLE好发于疾病活动期。有几项研究报道也证实了SLEDAI评分衡量的疾病活动性是SLE患者DAH的一个重要特征[8]。此外，低补体C3、C4可用作监测疾病活动，与SLE疾病活动呈正相关[27-28]。在SLE活动期，白细胞作为重要的机体免疫趋化因子，往往会明显减少[29]。血小板减少也是SLE预后不良的先兆。血小板是已知的炎性介质，如通过与嗜中性白细胞结合，集聚在局部炎症部位时可能被系统地消耗。在本次研究中，我们发现补体C4在病例组和对照组间并无统计学差异，与Xu等[14]的汇总结果不一致，且敏感性分析提示结果欠稳定、可靠，仍需要更多的研究进行验证。SLEDAI评分在敏感性分析时结果同样被逆转，可能与受试对象异质性较大相关。目前得出神经精神狼疮、浆膜炎在DAH患者中发病率升高，可能与较高的疾病活动相关，但发病机制尚不明确，需要更多的研究进行阐释。由于SLE-DAH发病罕见，本次纳入的研究例数较少，异质性较大，且文章数小于10篇，未进行发表偏倚检验，这些因素可能会影响本次Meta分析的结果，仍需今后更多的研究进行验证。

综上所述，本次Meta分析得出：呼吸困难、肺动脉高压、狼疮性肾炎、神经精神狼疮、浆膜炎、白细胞、血红蛋白和血小板下降、补体C3降低、SLEDAI评分升高是SLE合并DAH的临床特征，当上述指标异常时，需要高度警惕DAH的发生，以期尽早发现DAH并及时启动治疗。