大动脉炎加速冠状动脉粥样硬化机制的研究进展

王西 王萍

(首都医科大学附属北京友谊医院心血管中心，北京 100050)

大动脉炎(Takayasu arteritis，TA)是一种慢性、非特异性、肉芽肿性血管炎，近年来大量研究发现，TA患者的冠状动脉粥样硬化程度及心血管病发生率明显升高，而其促进冠状动脉粥样硬化进展的机制尚不明确。目前相关研究表明，动脉粥样硬化及TA均为炎性血管病，慢性炎症及自身免疫等病理过程在两者中有显著的交叉重叠，但炎症只是TA患者的冠状动脉受累的重要原因之一，脂质异常、钙质沉积和药物因素等均参与致病过程。因此，进一步研究和确定TA累及冠状动脉动脉粥样硬化的相关因素，及早识别高危人群，并给予有效的干预措施对改善TA患者的预后非常重要。

1 免疫反应介导的炎症及内皮损伤

内皮损伤及功能障碍是动脉粥样硬化的早期阶段。肱动脉血流介导的扩张及颈动脉内中膜厚度是评估冠状动脉内皮功能和动脉粥样硬化程度的常用指标，同时也是心血管不良事件的独立预测因子。Watanabe等[1]发现TA患者的平均肱动脉血流介导的扩张及颈动脉内中膜厚度明显高于健康对照组；此外，TA患者受累血管的细胞组织学发现，细胞免疫可激活炎性细胞并促进炎性因子释放，导致管壁纤维组织增生、肌层破坏及肉芽肿形成。由此可见，免疫反应介导的炎症及内皮损伤是TA促动脉粥样硬化的关键机制。

1.1 T细胞

目前已证实T细胞介导的免疫反应在致动脉粥样硬化病变进展中起着重要作用，激活的T细胞被认为是致动脉粥样硬化及斑块不稳定破裂过程中的关键参与者。Watanabe等[2]研究发现TA患者中，CD4+T和CD8+T细胞不仅在循环血液中增加，在血管壁浸润中也增加，即使在疾病缓解期，CD4+T和CD8+T细胞仍处于较高水平。Hadjadj等[3]研究显示TA受累的主动脉中的内皮细胞和血管平滑肌细胞的mTOR途径上调，mTOR通路是决定T细胞命运的信号枢纽，mTOR激活可致T细胞分化偏向Th1和Th17谱系，而Th1和Th17效应细胞介导的免疫反应可加速内皮增生及血管狭窄[3-4]，狭窄管腔处受血流湍流及切应力的作用导致内皮损伤[5]，加速动脉粥样硬化的发展。

1.2 B细胞

B细胞与动脉粥样硬化之间的关系具有争议，这与B细胞亚群(B-1和B-2)有关，B-1细胞衍生出的IgM抗体在动脉粥样硬化病变中积累，可以减少凋亡细胞数量和坏死核心大小，从而降低病变炎症的严重程度，并且可以阻断巨噬细胞对氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，OxLDL)的摄取[6]，具有动脉粥样硬化保护作用，而B-2细胞衍生IgG抗体，能够刺激炎性T细胞，具有促进动脉粥样硬化的作用[7]。此外，Tay等[8]对B细胞缺陷小鼠的研究显示，B细胞通过主要组织相容性复合体Ⅱ和CD40分子与CD4+T细胞相互作用，使肿瘤坏死因子-α、γ干扰素、白介素-12、单核细胞趋化蛋白-1、巨噬细胞集落刺激因子、巨噬细胞迁移抑制因子和白介素-17等促炎细胞因子表达增加，加速动脉粥样硬化的发展，而调节性T细胞分泌白介素-10、白介素-35和转化生长因子-β等抑制性细胞因子，抑制T、B细胞的促动脉粥样硬化作用[9]。

1.3 三级淋巴器官

三级淋巴器官(tertiary lymphoid organs，TLO)是在慢性炎症部位形成的异位淋巴结构，Clement等[10]对TA患者受累的主动脉进行免疫组织化学检查，发现在主动脉外膜中存在成熟的TLO，其中可见大量CD4+和CD8+效应、记忆T细胞以及处于不同分化阶段的B细胞浸润[11]，B细胞的增殖、分化受T细胞的调控，滤泡辅助性T细胞-生发中心B细胞轴具有促动脉粥样硬化的作用，而CD8+调节性T细胞可控制TLO生发中心反应，避免滤泡辅助性T细胞-生发中心B细胞轴过度激活，进而阻止动脉粥样硬化的进展[12]。

1.4 抗内皮细胞抗体

抗内皮细胞抗体(anti-endothelial cell antibodies，AECA)是一种循环抗体，可与内皮抗原结合并增加黏附分子表达、诱导内皮细胞活化及淋巴细胞浸润，且抗内皮细胞抗体的水平与循环内皮细胞及内皮微粒的数量呈正相关[13]，而循环内皮细胞及内皮微粒是内皮损伤后的衍生物，反映内皮损伤的程度。研究表明在TA患者外周血液中可检测到抗内皮细胞抗体的存在，且抗体滴度与TA的疾病活动度相关，Masamune等[14]将内皮蛋白C受体和B类清道夫受体1型鉴定为TA内皮自身抗原，发现这两种自身抗原可负向调控CD4+T细胞向Th17细胞的分化，从而抑制Th17相关细胞炎性因子的产生，揭示了TA患者血液中抗内皮细胞抗体加速动脉粥样硬化的机制。

2 高血压

高血压是TA进展过程中最常见的并发症，据先前研究统计，超过2/3的TA患者会出现高血压，且约1/3的患者在20岁之前发病。此外，血压控制不佳将导致心血管不良事件、心力衰竭和缺血性心肌病等的发生[15]，造成不良预后。而TA继发高血压的病理机制是多因素的。

2.1 动脉狭窄

高血压和肾动脉狭窄、主动脉狭窄有显著关联，Qi等[16]对纳入的381例TA继发高血压且行血管造影的患者进行回顾性分析，结果表明，肾动脉狭窄是TA继发高血压最常见的原因(n=264，69.3%)，其次是胸主动脉狭窄(n=98，25.7%)和腹主动脉狭窄(n=78，20.5%)。狭窄动脉局部血流受到干扰，动脉壁的面积增加，暴露于振荡性剪切力下，使得内皮受损，更容易发展动脉粥样硬化。

2.2 动脉僵硬

TA患者动脉因炎症反应及纤维化，其管壁僵硬度明显升高，动脉僵硬是动脉粥样硬化的一种表现，研究显示动脉僵硬度增加是TA患者心血管死亡的独立危险因素及预测因素[17]。Watanabe等[1]、Hatri等[5]通过脉冲波速度和颈动脉内中膜厚度评估TA患者动脉僵硬程度与心血管并发症的关系，结果显示TA患者的脉冲波速度和颈动脉内中膜厚度水平均高于对照组。

2.3 肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活

肾动脉或主动脉的狭窄会引起肾脏灌注不足，进而导致肾素生成增多且活性增加，从而激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，引起交感神经兴奋，导致动脉收缩、外周阻力上升及血压增高。Chen等[18]在结扎右肾动脉的兔模型上研究表明，肾血管性高血压明显促进动脉粥样硬化的进展，使主动脉粥样硬化增加3.0倍，冠状动脉粥样硬化增加1.7倍。

3 血脂谱异常

TA患者血液中发现脂蛋白及载脂蛋白的异常，而血脂进入内膜并在内膜下积聚，是动脉粥样硬化的关键初始步骤，因此了解TA与血脂谱之间的关系并采取适当的防控措施，对于减缓TA患者动脉粥样硬化的进展及改善预后有重要意义。

3.1 高密度脂蛋白及载脂蛋白

载脂蛋白A1(apolipoprotein A1，apoA1)是高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)颗粒中的主要蛋白质部分，可介导胆固醇从巨噬细胞及平滑肌细胞流出，阻止泡沫细胞的形成，具有动脉粥样硬化保护作用，但氧化应激、炎症介质和抗apoA1抗体会改变apoA1的结构，使其抗动脉粥样硬化作用丧失；载脂蛋白B100(apolipoprotein B100，apoB100)是非HDL(低密度脂蛋白、中低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白)颗粒中的主要蛋白质部分，是致动脉粥样硬化脂蛋白数量的量度[19]。apoB100/apoA1及非HDL/HDL的比值是心血管不良事件的独立预测因素。研究发现，TA患者apoA1与HDL显著降低，apoB100与非HDL显著升高，且apoB100/apoA1、非HDL/HDL的比值与疾病活动呈正相关[20-21]，而apoB100/apoA1和非HDL/HDL的比值越高，胆固醇就越可能沉积在动脉壁中，从而加速动脉粥样硬化形成并增加心血管疾病的风险。

3.2 OxLDL与凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1

凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1(lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1，LOX-1)是OxLDL的受体，其相互作用可诱导内皮细胞活化和功能障碍、巨噬细胞泡沫细胞形成以及平滑肌细胞迁移和增殖，促进动脉粥样硬化斑块的形成和进展[22]。在系统性红斑狼疮、系统性硬化症和抗磷脂综合征等自身免疫性血管炎疾病中均可检测到高水平的OxLDL及LOX-1，且与颈动脉内中膜厚度及心血管疾病风险增加高度相关，但未见TA中OxLDL的相关文献报道，目前已有大量研究表明TA中低密度脂蛋白明显升高[23-24]，而OxLDL是低密度脂蛋白由内皮细胞、巨噬细胞和平滑肌细胞介导的氧化修饰形成的，因此，可以推断OxLDL-LOX-1的相互作用也是TA促动脉粥样硬化的重要潜在机制，而LOX-1有可能是预防动脉粥样硬化的新型治疗靶点。

3.3 脂蛋白a与氧化磷脂

脂蛋白a有致动脉粥样硬化的特性，Alarcón等[25]发现1例TA患者的脂蛋白a显著增加，并表现出冠状动脉及主动脉过早的粥样硬化，该患者除脑血管病家族史外，无其他心血管危险因素，因此考虑弥漫性动脉粥样硬化与脂蛋白a高浓度相关，但其中的因果关系及作用机制尚未明确。此外，已有研究证实脂蛋白a浓度与普通人群、高危人群及二级预防人群发生心血管病风险之间呈正相关[26]，而氧化磷脂是脂蛋白a经氧化修饰后的产物，可诱导单核细胞产生更多的肿瘤坏死因子-α、白介素-1β和白介素-6等促炎因子[27]，导致斑块不稳定，损害血管内皮细胞功能，是急性和复发性缺血事件的驱动因素[28]。目前脂蛋白a与氧化磷脂是心血管领域的研究热点，但在自身免疫性血管炎相关的粥样硬化方面还有重要的潜在研究价值。

4 药物因素

糖皮质激素是TA主要的治疗药物，及时用药可有效改善症状、缓解病情，但单用疾病复发率高，目前多为免疫抑制剂与激素的联合治疗，常用的免疫抑制剂包括环磷酰胺、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤等，此外，生物制剂(如白介素-6受体拮抗剂、肿瘤坏死因子-α抑制剂等)在临床应用逐渐兴起，但是这些药物带来的心血管方面的影响值得关注。

4.1 糖皮质激素

糖皮质激素治疗与动脉粥样硬化的发展关系复杂，一方面可有效抑制炎症及免疫，进而抑制动脉粥样硬化进展，但另一方面，其带来的脂质代谢异常、向心性肥胖、胰岛素抵抗和高血压等副作用，会加重心血管危险因素，因此，糖皮质激素治疗对动脉粥样硬化的影响存在争议。Tanaka等[29]研究发现泼尼松龙可通过降低血清抵抗素水平，减缓动脉粥样硬化的进展。Jeries等[30]研究发现泼尼松可通过抑制二酰基甘油酰基转移酶1及羟甲基戊二酰辅酶A还原酶的表达，抑制甘油三酯和胆固醇合成率，减少巨噬细胞中脂质积累。Trusca等[31]研究发现糖皮质激素可增加巨噬细胞中载脂蛋白E的表达，促进胆固醇从血管壁中的粥样斑块流出。Zielińska等[32]研究发现糖皮质激素可抑制细胞因子、趋化因子和黏附分子等内皮促炎介质的表达，减少白细胞浸润，抑制内皮激活，防止动脉粥样硬化。但Ajeganova等[33]对TA患者进行7年随访研究显示泼尼松的平均剂量与颈动脉内中膜厚度呈正相关，并且糖皮质激素的使用时间越长、累积剂量越大，其抗动脉粥样硬化的有益作用越可能被副作用及耐药性所掩盖。

4.2 免疫抑制剂及生物制剂

甲氨蝶呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤和来氟米特等免疫抑制剂对心血管的影响具有争议，其抑制炎症免疫的作用可减缓动脉粥样硬化进展，降低心血管疾病及心肌梗死的风险[34]，但其细胞毒性及氧化应激导致内皮功能障碍[35]，诱导巨噬细胞凋亡导致病变坏死增加，促进不稳定斑块破裂等作用又增加了心血管不良事件的发生。此外，肿瘤坏死因子拮抗剂是风湿免疫中常用的生物制剂，可有效抑制炎症，改善血管内皮功能，但增加了血浆甘油三酯、胆固醇和极低密度脂蛋白的水平，并致使斑块稳定性降低[36]，心血管病风险增加。

综上所述，TA加速冠状动脉粥样硬化的机制是多因素的，包括免疫、炎症本身对血管内皮的损害，在疾病进展过程中继发引起的血压和血脂的异常，以及风湿免疫相关药物治疗(糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂)带来的副作用等。在TA诊治过程中有效预防、早期识别以及及时干预冠状动脉粥样硬化，将有助于TA患者预后的改善，降低心血管不良事件的发生率及死亡率。