钠-葡萄糖共转运体2抑制剂在2型糖尿病心血管并发症中的研究进展

吴怀亮，李维，冷燕，夏中元

(武汉大学人民医院麻醉科，武汉 430060)

2型糖尿病是一种以糖耐量受损为特征的常见代谢疾病。流行病学调查显示，全球糖尿病的患病率逐年升高，预计到2030年将上升到10.2%(5.78亿)，其中绝大多数为2型糖尿病[1]。导致2型糖尿病流行的因素较多，包括人口老龄化、经济发展、城市化、不健康的饮食习惯以及久坐不动的生活方式。作为一种社会性慢性病，2型糖尿病并发症主要与大血管和微血管病变有关，心血管并发症是导致糖尿病患者死亡率升高的主要原因之一[2]。钠-葡萄糖共转运体2抑制剂(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i)是一种新型降糖药，其通过抑制肾近端小管葡萄糖重吸收增加尿葡萄糖排泄，从而达到降糖的目的。研究显示，SGLT2i可将糖化血红蛋白降低0.6%～0.8%，且不增加低血糖的发生风险，并能诱导体重减轻，改善各种代谢参数，包括血压、血脂和尿酸等[3]。

SGLT2i能降低2型糖尿病心血管并发症的发生率。卡格列嗪心血管评估研究(CANVAS)显示，与安慰剂相比，SGLT2i卡格列嗪能降低2型糖尿病患者心血管事件的发生率，同时降低心力衰竭住院风险，并可能有肾保护作用[4]。恩帕利嗪心血管疗效事件试验(EMPA-REG OUTCOME)发现，与安慰剂组相比，SGLT2i恩帕利嗪组2型糖尿病患者心血管不良事件发生率、心血管死亡率和全因死亡率较低[5]。Zannad等[6]研究发现，SGLT2i可使心力衰竭患者的全因死亡率降低13%(95%CI0.77～0.98，P=0.018)，心血管相关死亡率降低14%(P=0.027)。基于SGLT2i在防治糖尿病心血管事件和心力衰竭中的作用，加拿大心血管协会/心力衰竭协会的心力衰竭指南更新中也明确了SGLT2i在2型糖尿病心力衰竭防治中的作用[7]。SGLT2i的心脏保护作用不能单纯从利尿角度解释，其潜在机制尚未被完全阐明。SGLT2i糖尿病心脏保护机制成为当前研究的热点，现就SGLT2i在糖尿病心血管并发症中的研究进展予以综述。

1 抑制心脏钠氢交换蛋白1的活性

由于SGLT2受体不在心脏表达，SGLT2i对心肌细胞钠氢交换蛋白(Na+/H+exchanger,NHE)1的抑制作用值得深入研究。在心力衰竭动物模型中，NHE1明显活化，心肌细胞溶质中钠和钙增加，导致心肌电活动和机械收缩活动障碍，从而引起心血管不良事件的发生[8]。Uthman等[9]的研究发现，SGLT2i与胞外NHE1上钠离子结合位点高亲和力结合，抑制心肌NHE，降低胞质钠和钙离子的水平，改善心肌功能。Trum等[10]对52例行心脏手术的患者进行研究发现，低射血分数心力衰竭和终末期心力衰竭患者心肌中NHE1的表达显著增加，而恩帕利氟嗪能有效抑制心肌中NHE的活性，降低细胞内钙超载，改善心肌收缩功能。心肌代谢和离子稳态的变化先于并驱动心室重构和心力衰竭的发展，恩帕利嗪可能通过抑制糖尿病心肌中的NHE1，减少乳酸生成[11]。研究显示，恩帕利嗪通过降低心肌钙和钠离子的水平，增加线粒体内钙离子水平，干扰NHE离子流，从而产生心脏保护效应[12]。恩帕利嗪在各种实验条件下都能持续抑制心脏NHE[13]。一项研究发现，静息状态胞内pH环境下NHE活性较低，SGLT2i的抑制无明显药理作用，在离体心肌细胞或Langendorff灌注跳动的心脏中即使进行SGL2Ti的干预pH和钠离子水平也无显著变化[14]。由于SGLT2受体不在心脏表达，且NHE抑制剂的开发在心力衰竭中并未显示出益处，SGLT2i抑制心肌细胞NHE1的机制仍有待研究。

2 减轻炎症反应和心肌纤维化

心肌细胞肥大、凋亡、纤维化以及微血管病变伴氧化损伤与炎症是糖尿病心肌病的主要病理表现，可导致心室重构，引起扩张型心肌病，最终导致心力衰竭。高糖血症与糖尿病心肌氧化应激和纤维化有关，SGLT2i通过减少心肌氧化应激损伤和纤维化发挥降糖效应，这一效应可能与抑制转化生长因子-β/Smad信号通路，上调核转录因子红系2相关因子2/抗氧化反应元件信号通路有关[15]。Lee等[16]在心肌梗死大鼠模型中发现，达格列净(SGLT2i)可通过活性氧/氮依赖的信号转导及转录活化因子3信号通路增加巨噬细胞的极化，抑制肌成纤维细胞浸润，减少胶原蛋白合成，从而表现出显著的心肌抗纤维化作用。Sukhanov等[17]认为，SGLTi通过下调核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3,NLRP3)/胱天蛋白酶1通路，减少白细胞介素(interleukin，IL)-18和IL-1β释放，从而抑制IL-17A介导的主动脉平滑肌细胞增殖、迁移。2型糖尿病合并心血管高风险患者分别服用恩帕利嗪和磺脲类药后，恩帕利嗪组患者IL-1β的水平显著降低，并显著抑制NLRP3炎症小体的活性，这可能是SGLT2i发挥心脏保护作用的机制之一[18]。Philippaert等[19]研究证实，SGLT2i抑制心肌缺血后NLRP3炎症小体的活性，有助于缺血后心脏功能的恢复。Ye等[20]的研究显示，达格列净(SGLT2i)可显著减少小鼠NLRP3/胱天蛋白酶1/IL-1β等炎症信号表达，同时降低Ⅰ型胶原蛋白和Ⅲ型胶原蛋白信使RNA的表达，进而阻止BTBR小鼠左心室射血分数的进一步降低。因此，SGLT2i抗炎、抗心肌纤维化的效应可能不依赖于高糖。

3 改善心肌能量代谢

能量代谢在胰岛素抵抗和心力衰竭的发病中起重要作用。在心力衰竭的病理生理过程中，衰竭的心脏会减少脂肪酸和葡萄糖的氧化，并伴随酮代谢的增加[21]。SGLT2i能调节心脏能量状态，包括碳水化合物、脂肪酸、氨基酸、酮类以及ATP向细胞质的转移，降低胰岛素与胰高血糖素比值，并增加脂肪分解，这都有利于酮的形成[22]。研究证实，SGLT2i治疗可增加心力衰竭动物模型的酮代谢[23]。SGLT2i可改善非糖尿病猪模型的不良心室重构和心力衰竭，其将心肌的能量利用从葡萄糖转换为酮体、非酯化脂肪酸和支链氨基酸，并增强了代谢相关酶的表达与活性，从而改善心肌的能量利用率，增强左心室收缩功能，改善不良左心室重构[24]。SGLT2i不影响心肌对非酯化脂肪酸的摄取，但会诱使心肌能量底物从葡萄糖转向其他物质，并降低静息时的心肌血流[24]。Yurista等[25]研究显示，恩格列净能减少线粒体DNA损伤和氧化应激，激活线粒体生物合成，恢复心肌葡萄糖和脂肪酸氧化供能，并且恩格列净能提高酮类的生物利用度以及心脏利用酮体作为燃料源的能力。强化供能可能是SGLT2i心脏保护的机制之一，有待进行更深入的研究。

4 抑制心室重构

心室重构是心力衰竭的主要危险因素之一。研究显示，达格列净预处理可改善血管紧张素Ⅱ灌注SD大鼠的左心室功能不全，但对血糖、血压无明显影响；达格列净也可显著抑制血管紧张素Ⅱ引起的心肌肥厚、纤维化和胶原合成的增加，从而抑制重构[26]。另一种SGLT2i恩格列净也能改善非糖尿病小鼠的心功能，缩小心肌梗死面积，减轻间质纤维化，抑制心肌细胞凋亡，改善心肌梗死早期的心室重构[27]。类似动物实验证实，恩格列净可改善非糖尿病猪心力衰竭模型的不良心脏重构，增强心肌供能，改善左心室收缩功能和舒张功能，减轻组织学和分子重塑，降低左心室和心肌细胞僵硬程度[28]。研究显示，恩格列净可使肥胖ZSF1(由非高血压瘦型雌性Zucker糖尿病肥胖大鼠与自发性高血压心力衰竭倾向的雄性大鼠杂交而成)大鼠血糖水平降低28%，并改善内皮功能和心脏重构；恩格列净还可延缓非肥胖ZSF1大鼠的衰老，降低动脉粥样硬化血栓标志物的表达水平[29]。在一项多中心随机双盲安慰剂对照的Ⅲb期试验中，研究者设计了针对急性心肌梗死的试验，探讨恩格列净治疗糖尿病/非糖尿病患者严重急性心肌梗死后的疗效和安全性，但研究结果尚未公布[30]。

5 改善心脏前后负荷

SGLT2i具有诱导渗透性利尿的作用，但单纯渗透性利尿很难解释SGLT2i的益处，因为其他利尿剂与心力衰竭心血管获益无关联，负荷依赖性机制(如降低前负荷和后负荷)可能是导致心力衰竭发生率降低的主要因素[31]。SGLT2i一方面通过促排钠和渗透性利尿导致血容量收缩，降低前负荷；另一方面通过降低血压缓解动脉硬化，从而降低后负荷。EMPA-REG OUTCOME试验显示，血容量减少是心血管风险患者获益的关键因素[32]，恩格列净可降低细胞外容量和血浆容量，液体容量的变化可能是SGLT2i发挥治疗作用的重要机制[33]。因此推测SGLT2i可能在调节间质液体与血管内容量方面产生差异效应，这与传统利尿剂因收缩血管内容量产生的反射性神经体液刺激不同。在心血管疾病中，体液过多也可能是肾功能损害的原因，SGLT2i在糖尿病/非糖尿病慢性肾脏病患者的体液调节中有重要作用，其心脏保护和肾保护作用可能与体液调节有关[34]。

SGLT2i对心脏后负荷的影响也不可忽视。卡格列嗪心血管评估(CREDENCE)试验显示，卡格列嗪可使2型糖尿病患者收缩压降低3.50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，并减少其他降压药的使用[35]。研究结果支持卡格列嗪用于终末期器官保护和慢性肾脏病患者的辅助降压治疗。一项多中心双盲安慰剂对照临床研究显示，加用SGLT2i可显著降低盐敏感型糖尿病合并无法控制性夜间高血压患者的血压，并有助于降低心力衰竭和心血管死亡风险[27]。关于SGLT2i降压的机制，有研究认为，SGLT2i卡格列嗪通过诱导人内脏脂肪组织小动脉内皮非依赖性血管舒张，使非肥胖或肥胖人群体内脏脂肪组织动脉血管舒张，其机制可能与抑制Na+/H+交换有关[36]。

6 减轻缺血再灌注损伤

2型糖尿病往往伴有缺血性心脏疾病风险，目前治疗主要集中在重建心肌血供，但灌注本身也可导致缺血再灌注损伤。有学者应用达帕格列嗪在不同时间点治疗心脏缺血再灌注损伤发现，缺血前给予达帕格列嗪可通过减少心律失常、缩小梗死面积、减少心肌细胞凋亡、改善心肌线粒体功能，从而在心脏缺血再灌注损伤期间改善左心室功能，获得最大程度的心脏保护；缺血期间给予达帕格列嗪也有心脏保护作用，但疗效较低[37]。Lahnwong等[38]的研究表明，在缺血前预先给予SGLT2i可显著减少心律失常的发生，缩小梗死范围，减少心肌细胞凋亡，改善心肌线粒体功能功能等，缺血时给予SGLT2i也能发挥心脏保护作用，但效果相对不明显。Sayour等[39]研究发现，紧急给予非糖尿病雌性缺血再灌注损伤大鼠卡格列嗪相较健康大鼠梗死面积显著减少，血清肌钙蛋白T水平也有所降低，而AMP活化的蛋白激酶和内皮型一氧化氮合酶的表达上调，但凋亡标志物表达减少。SGLT2i仅对完整的器官系统有效，对离体心脏无效[40]，其原因有待研究。当前研究发现，SGLT2i能减少再灌注缺血心脏的梗死面积，改善心肌缺血时的心功能，其机制可能包括降低细胞内钠、钙离子的水平，减轻钙超载，抑制NHE，激活信号转导及转录活化因子3和AMP信号通路，抑制Ca2+-钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ，减轻炎症反应和氧化应激等[41]。

与其他葡萄糖转运蛋白(胰岛素依赖型葡萄糖转运蛋白4为主要亚型)相比，心脏SGLT(SGLT1为主要亚型)的调节机制和功能作用尚不完全清楚。鉴于葡萄糖是缺血再灌注损伤条件下心肌能量代谢的重要优先底物，有研究认为SGLT1通过增强葡萄糖转运，特别是胰岛素抵抗表型，在缺血再灌注急性期保护心脏，因此SGLT1在缺血再灌注急性期通过增强葡萄糖摄取发挥代偿性保护作用，特别是在胰岛素抵抗缺血再灌注诱导的葡萄糖转运体4上调受到损害的情况下[42]。目前尚需更多研究以阐明内在机制。

7 其他可能机制

7.1调控细胞自噬 自噬是一种溶酶体依赖的细胞内降解途径。2型糖尿病心脏病患者的心肌自噬功能严重受损，沉默信息调节因子-1和AMP活化的蛋白激酶信号通路受抑制，进而导致氧化应激增加和心肌病发展[43]。二甲双胍和SGLT2i可激活沉默信息调节因子-1和(或)AMP活化的蛋白激酶，并在不同程度上增加心肌细胞的自噬流量[43]。不同于二甲双胍，SGLT2i诱导类似禁食的状态，伴随酮生成，酮生成是沉默信息调节因子-1信号增强的生物标志物。优先激活沉默信息调节因子-1也可能是SGLT2i刺激红细胞生成和降低尿酸水平的机制[44]。针对糖尿病肥胖大鼠的研究发现，恩格列净通过增强自噬，降低CD36和心脏毒性脂质的水平[45]。激活自噬和细胞内钠还原是SGLT2i的心脏保护机制之一，营养缺乏和缺氧状态是激活自噬的诱因之一，细胞元素的降解给细胞提供了低能状态下维持ATP所需的营养物质。SGLT2i再现了一种类似饥饿的状态，沉默信息调节因子-1/过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅刺激因子-1α/成纤维细胞生长因子-21信号通路参与介导以及促进细胞自噬[46]。SGLT2i对自噬的刺激伴随氧化应激的减少和线粒体结构和功能的正常化[47]。研究显示，与胰岛素相比，SGLT2i达格列净通过抑制氧化应激，对胰岛素抵抗代谢综合征大鼠心肌细胞中的锌转运蛋白发挥重要作用，证实达格列净对胰岛素抵抗代谢综合征大鼠有重要的抗氧化作用[43]。恩格列净可直接抑制心肌细胞NHE1的活性从而调节过度自噬；相反，NHE1的过表达加重了心肌细胞对饥饿的反应，恩格列净的心脏保护作用可能部分通过下调自噬实现[48]。

7.2参与线粒体功能调控 Mizuno等[49]研究了恩格列净对糖尿病小鼠心肌梗死后非心肌梗死区心肌超微结构的影响发现，恩格列净通过抑制活性氧和恢复自噬，预防心肌梗死后糖尿病引起的线粒体减少，使线粒体数量和大小恢复正常。SGLT2i可通过恢复AMP与ATP比值激活AMP活化的蛋白激酶通路，最终抑制线粒体分裂。这一效应减少了线粒体活性氧的产生和随之而来的氧化应激，保护心脏微血管内皮细胞的屏障功能，延缓衰老[50]。进一步研究SGLT2i在线粒体生物能学方面的作用发现，在脂质超载的心脏中，恩格列净能保护线粒体脂肪酸代谢，提高脂肪酸氧化效率及脂肪酸中间产物清除率，从而改善整体线粒体生物供能[51]。另有研究显示，在高脂饮食+链脲佐菌霉素诱导的2型糖尿病小鼠模型中，恩格列净能有效改善线粒体呼吸功能、线粒体膜电位和线粒体生物合成，可能与过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅刺激因子-1α/线粒体转录因子A信号通路有关[52]。线粒体调控在SGLT2i心脏保护效应中扮演重要角色，衰老心脏中SGLT2表达增加可干扰线粒体/肌质网钙稳态，从而导致心脏功能功能障碍，SGLT2i可抑制这一过程，从而改善心功能[53]。

7.3调控内质网应激 持续的高血糖可诱导内质网应激发生，而内质网应激在糖尿病的进展和并发症的发生中起重要作用，尤其是在心血管疾病中。有研究比较了7种不同降糖药对人冠状动脉内皮细胞内质网应激的影响发现，SGLT2可减少内质网应激，并认为这可能是SGLT2i心脏保护的机制之一[54]。SGLT2i可调节代谢性疾病的细胞内质网应激，挽救C2神经酰胺诱导的内质网应激介导的细胞凋亡[55]。有研究显示，糖尿病心肌病小鼠经恩格列净干预后，心脏功能得到显著改善，同时内质网应激相关蛋白如葡萄糖调解调节蛋白-78、门冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-12、增强子结合蛋白同源蛋白等表达显著下调，转录因子剪接型X-盒结合蛋白-1、转录活化因子4和肿瘤坏死因子受体相关因子-2的信使RNA水平也显著降低，因此推断SGLT2i可通过抑制内质网应激信号通路对糖尿病心肌病变产生保护作用[56]。

7.4抑制瘦素分泌 SGLT2i可减少内脏脂肪组织尤其是心外膜脂肪的积聚和炎症反应，并可减少瘦素分泌[57]。研究认为，SGLT2i治疗与循环瘦素水平降低和循环脂联素水平升高相关，这可能有助于维持代谢稳态[57]。2型糖尿病最常见的心力衰竭表型是射血分数正常的心力衰竭。研究显示，SGLT2i可能通过抑制瘦素的分泌和作用，从而对肥胖相关射血分数正常的心力衰竭病程产生有利影响[58]，但有学者对此表示质疑[59]。瘦素的生理功能复杂，是否参与SGLT2器官保护作用还有待进一步研究证实。

8 结 语

SGLT2i作为治疗2型糖尿病的新型抗糖药物还具有心脏保护的作用。SGLT2i可能是通过靶向肾脏、阻断肾脏近曲小管对葡萄糖的再吸收以及渗透性利尿发挥心脏保护作用，其能降低心血管死亡率和全因死亡率、心力衰竭住院率等。SGLT2i的效应不能简单从降糖利尿解释，其保护机制可能还与减轻炎症反应、抑制心肌纤维化、改善心肌能量代谢、减轻前后负荷、抑制心室重构等有关，但具体机制仍需进一步研究。SGLT2i其他潜在的获益机制仍需深入研究，以期SGLT2i更广泛地用于临床治疗。