氟康唑氯化钠注射液致老年患者严重肝损伤1例

袁 婷 钱 灿 宿怀予

四川省德阳市人民医院 618000

氟康唑属于三唑类抗真菌药，临床用于侵袭性真菌病的治疗。氟康唑引起药物性肝损伤的不良反应得到临床的重视。本文就1例老年患者使用氟康唑后引起严重肝损伤的病例进行报告，加强临床对老年患者使用氟康唑的监护及药物性肝损伤的药物治疗，为临床提供参考。

1 病例资料

患者女，93岁，2020年2月26日因“咳嗽，咳痰10+d”入院，诊断为“肺部感染，呼吸衰竭”。患者平素健康状况一般，既往高血压病史数年，最高180+/90mmHg(1mmHg=0.133kPa)，目前口服缬沙坦控制血压；10+d前确诊“冠心病、心肌梗死”，5+个月前因“心累、气紧”入院，4+个月前因“脑梗死”入院。生命体征：体温(T)36.6°C，脉搏(P)69次/min，呼吸(R)22次/min，血压(BP)110/64mmHg。胸部CT：肺气肿，右下肺叶后基底段、左肺下叶后外基底段及左肺下叶肺组织不张伴实变，以左肺下叶为主，左肺上叶尖后段、舌段及右肺下叶沿支气管分布见斑片状高密度、磨玻璃影及多枚实性结节，考虑炎性改变，右肺中叶外侧段及下叶基底段钙化结节；左主支气管及双肺下叶支气管腔内多发黏液栓；双肺门多发钙化淋巴结；左心增大，主动脉壁及双侧冠状动脉钙化；右侧第4～6肋骨前支形态欠规则，陈旧性骨折可能；所扫及腰1椎体变扁。

2月26日，给予患者头孢噻肟钠2g，ivgtt，q8h抗感染治疗，肝功能：丙氨酸氨基转移酶(ALT)35U/L，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)40U/L，γ-谷氨酰转移酶(GGT)45U/L，总胆红素(TBIL)22μmol/L，直接胆红素(DBIL)7.9μmol/L。3月1日，痰培养提示白色念珠菌感染，加用氟康唑氯化钠注射液(FAREVA AMBOISE，批号：B386905)200mg，ivgtt，qd(首剂加倍)抗真菌治疗。3月2日，复查肝功能，ALT 179U/L，AST 196U/L，GGT 56U/L，TBIL 7μmol/L，DBIL 3μmol/L，给予患者注射用二氯醋酸二异丙胺葡萄糖酸钠80mg，ivgtt，qd保肝治疗，并再次复查肝功；血常规+超敏CRP：WBC 5.25×109/L、NEUT% 71.4%、hs-CRP<0.049 9mg/L，患者体温正常，复查血象基本正常，予以停用头孢噻肟，继续予以氟康唑抗真菌治疗。3月3日，ALT 264U/L，AST 265U/L，GGT 66U/L，TBIL 9μmol/L，DBIL 4μmol/L，较前再次升高，考虑药物影响可能性大，但不排除肝脏本身疾病所致。3月4日行腹部B超检查，提示胰腺、脾脏目前未见确切异常，请感染科会诊，考虑为感染，或药物,或其他原因导致的肝功不全。3月6日复查肝功，转氨酶明显升高，ALT 452U/L，AST 402U/L，GGT 127U/L，TBIL 7μmol/L，DBIL 3μmol/L，停用氟康唑氯化钠注射液，加用异甘草酸镁注射液200mg，ivgtt，qd保肝治疗。3月7日巨细胞病毒抗体(IgG/IgM)测定提示结果正常，考虑药物性所致可能性大，而非肝脏自身疾病。3月9日，停用氟康唑第3天，复查肝功好转，转氨酶较前降低，ALT 224U/L，AST 112U/L，GGT 102U/L，TBIL 5μmol/L，DBIL 2μmol/L。3月11日，停用氟康唑第5天，ALT 135U/L，AST 53U/L，GGT 98U/L，TBIL 9μmol/L，DBIL 3μmol/L。3月13日，停用氟康唑第7天，ALT 69U/L，AST 33U/L，GGT 69U/L，TBIL 11.6μmol/L，DBIL 2.7μmol/L。3月17日，停用氟康唑第11天，ALT 53U/L，AST 33U/L，GGT 61U/L，TBIL 13μmol/L，DBIL 4μmol/L。3月20日，停用氟康唑第14天，ALT 53U/L，AST 47U/L，GGT 53U/L，TBIL 13μmol/L，DBIL 4μmol/L，患者出院。肝功能变化详见图1。

2 讨论

氟康唑为三唑类第三代广谱抗真菌药，主要用于念珠菌病及隐球菌病的治疗，该例患者为白色念珠菌感染，有使用抗真菌药物的指征，氟康唑对白色念珠菌的作用强，使用氟康唑抗真菌治疗合理。

2.1 不良反应的关联性评价 根据药品不良反应致敏药物的判断，该患者无肝功能异常史，排除了自身原患疾病的影响；患者使用氟康唑治疗过程中肝功能呈持续性异常增高，在停药后，患者肝功能逐渐好转；氟康唑药品说明书显示ALT、AST升高是其常见的不良反应，可判定该患者肝功能异常的情况很可能是由氟康唑导致的。

2.2 老年患者药物代谢特点 对于高龄及老年危重患者，可能已经存在脏器储备功能差，影响药物的吸收和代谢，抗真菌药物导致的肝功能损害发生率增高[1-2]。老年患者机体器官和系统功能减退，生理调节功能下降，对药物反应的适用性及应变能力有所减弱。老年人体内脂肪和水的比例明显增加，可导致脂溶性药物蓄积，药物清除减慢。特别是对于肝肾功能减退的患者，药物在体内代谢减慢，容易造成蓄积，导致药物不良反应的发生率增高。

此外，氟康唑为三唑类抗真菌药，是细胞色素P450(CYP)同工酶2C9和3A4的中效抑制剂，也是同工酶CYP2C19的强效抑制剂，应避免与影响CYP2C9、CYP2C19或CYP3A4代谢的药物联合使用，以免产生不良的药物—药物相互作用[3]。

2.3 药物性肝损伤的处理 氟康唑因少量在肝脏代谢，可能会发生一过性血清转氨酶升高，肝功能异常等，在停药之后肝毒性通常是可逆的[4-5]。根据《药物性肝损伤诊治指南》中的药物性肝损伤分类方法，通过患者ALT、ALP值，计算得出R=5.6≥5，可以判断出氟康唑导致的药物性肝损伤属于急性肝细胞损伤型[6]。该患者在经过停药和二氯醋酸二异丙胺的处理后，肝功能无明显好转，加用异甘草酸镁进行治疗。符合指南推荐对于ALT明显升高的急性肝细胞型可选用异甘草酸镁进行治疗[6]。1例随机双盲对照研究显示[7]，异甘草酸镁可以较好地降低药物性肝损伤患者的ALT水平，对于ALT明显升高的急性肝细胞损伤型或混合型的药物性肝损伤可作为选择。

因此，临床在使用氟康唑时应严格把握给药指征，用药过程中密切观察患者肝功能情况，定期进行复查，若出现肝功能异常的情况，应立即停药并进行保肝治疗，特别是对危重症的老年患者，其生理功能减弱，更应加强肝功能的监测，保障患者的用药安全。