某院甘草酸制剂的临床应用及合理性评价

郑露露，胡 锴（武穴市第一人民医院药剂科，湖北 黄冈 435400）

甘草酸制剂是用于抗炎保肝治疗的一线药物之一，常见的有甘草酸单铵、复方甘草酸苷、甘草酸二铵、异甘草酸镁等。其主要通过抑制炎性调控因子高迁移率蛋白族1（high mobility group box-1，HMGB1）的表达产生抗炎和保肝等作用[1]。近年来，我院临床药师在临床合理用药监管中发现复方甘草酸苷和异甘草酸镁的药品销售金额排名居高不下。因此，本研究通过回顾性分析我院2019 - 2021年住院患者使用甘草酸制剂的情况，对其用药合理性与规范性进行评价，旨为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

通过PASS系统统计2019 - 2021年我院注射用复方甘草酸苷（厂家：成都通德药业，规格：甘草酸苷80 mg、甘氨酸800 mg和L-盐酸半胱氨酸40 mg）和异甘草酸镁注射液（厂家：正大天晴药业，规格：10 mL∶50 mg）的销售金额及排名，并以限定日剂量（defined daily dose，DDD）为准，利用Excel统计分析其用药频度（defined daily doses，DDDs）及使用强度[2]。其中DDDs =某药品的年消耗量（g）/该药DDD值（g），使用强度=某药品的累计DDDs/同期收治患者人天数×100，同期收治患者人天数=同期出院患者人数×同期出院患者平均住院天数。提取使用了甘草酸制剂的病历共11 633份，分析其使用科室分布和患者基本信息。从中随机抽取1800份病历，根据药品说明书、相关指南、专家共识[1,3-4]制定甘草酸制剂合理使用评价标准（以下简称“标准”，见表1），对其用药情况进行评价。

表1 甘草酸制剂合理使用评价标准Tab 1 Clinical rationality evaluation criteria for glycyrrhizic acid preparation

2 结果

2.1 甘草酸制剂使用情况

从表2可以看出，2020年甘草酸制剂年销售金额较2019年有所下降，可能是2020年新冠疫情影响，我院作为新冠患者定点收治医院，收治患者人数减少所致。但从全院销售金额排名来看，甘草酸制剂排名呈逐年上升趋势，到2021年已排名至全院第二。

表2 2019 - 2021年甘草酸制剂销售金额及排名Tab 2 Sales amount and ranking of glycyrrhizic acid preparation from 2019 to 2021

为更客观的反映我院住院患者暴露于甘草酸制剂的广度和深度，笔者按照相关药品说明书并参照抗菌药物使用强度计算公式统计出甘草酸制剂使用强度。复方甘草酸苷DDD值为0.2 g，规格0.08 g（以甘草酸苷计），异甘草酸镁DDD值为0.2 g，规格0.05 g。计算得出2021年甘草酸制剂使用强度为9.33，较2019年的6.63上升了40.72%，见表3。

表3 2019 - 2021年甘草酸制剂使用强度排名Tab 3 Ranking of use intensity of glycyrrhizic acid preparation from 2019 to 2021

2.2 甘草酸制剂使用科室和患者基本信息

11 633例使用甘草酸制剂的患者分布在全院20多个科室，使用量排名前十的科室见表4。其中肿瘤科、普外一科和感染性疾病科使用较多。11 633例患者中，男女比例为1.38∶1，患者年龄跨度较大，最大为94岁，最小为40 d，其中18 ～ 79岁的患者占比达92.89%，详见表5。

表4 不同科室甘草酸制剂的使用情况Tab 4 Application of glycyrrhizic acid preparation in different departments

表5 患者年龄分布Tab 5 Age distribution of patients

2.3 甘草酸制剂使用合理性

对随机抽取的1800份病历进行专项点评，从适应证、溶媒和配伍禁忌、用法用量及疗程、联合用药、禁忌症等方面进行分析，结果显示，甘草酸制剂用药合理率为84.78%，不合理用药现象主要为无适应证用药、溶媒不适宜或存在配伍禁忌、疗程过长等。详见表6。

表6 甘草酸制剂不合理用药情况Tab 6 Irrational drug use of glycyrrhizic acid preparation

3 讨论

3.1 适应证

本次点评的病历中，无适应证用药占比为73.36%，主要分布在肿瘤科和感染性疾病科。这些患者使用了具有肝毒性的化疗药、抗结核药，药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）发生率较高。但专家共识[3]明确指出“在抗结核治疗等DILI发生风险相对高的治疗中，目前也无确切证据表明预防性应用抗炎保肝药物可减少DILI的发生”。笔者查阅了2015年以来知网、万方、维普等数据库，未检索到预防性应用抗炎保肝药物可减少DILI发生的相关证据。

3.2 特殊人群用药

近三年我院无甘草酸制剂引起不良反应的报告。但作为特殊用药群体，儿童、老年人使用甘草酸制剂的安全性尤其值得关注。一项小样本随机对照试验[5]研究了30例巨细胞病毒性肝炎婴儿静脉滴注异甘草酸镁注射液（25 mg + 5% GS 50 mL，qd，共14 d）联合更昔洛韦的疗效，结果显示两者联用能显著改善患儿肝脏功能，未发现明显不良反应。但目前还缺乏大样本及严格设计的前瞻性研究结果。对于老年患者，尤其是过敏体质患者，使用甘草酸制剂有较大的安全隐患。笔者查阅相关文献发现，复方甘草酸苷较异甘草酸镁引起的不良反应报道较多，老年人容易导致低血钾或横纹肌溶解症[6]。纳入统计的病例中，65岁以上老年患者占比高达34.13%。故在临床使用含甘草酸的药物时应注意监测血钾、血压、肌酸激酶等情况，减少或避免严重不良反应的发生。

3.3 溶媒及配伍禁忌

本次点评发现37例（13.50%）患者存在溶媒选择不适宜或可能存在配伍禁忌问题。郑玉兰等[7]研究表明复方甘草酸苷与5% GS配置后放置1 h时＞ 10 μm微粒数超出《中国药典》（2010年版）规定。董文文等[8]研究表明复方甘草酸苷与维生素C配伍6 h内外观、pH值、含量基本不变。关于复方甘草酸苷与木糖醇的配伍研究较少，赵静等[9]在研究复方甘草酸苷与木糖醇治疗非酒精性脂肪肝合并糖尿病的疗效时，应用5%木糖醇配置复方甘草酸苷，患者临床症状、肝功能得到改善，研究过程中未发生不良反应。李晓晖等[10]发现异甘草酸镁注射液与注射用还原型谷胱甘肽在5%、10% GS中可以配伍使用，但应在4 h内用完。王艳霞等[11]研究表明异甘草酸镁与维生素C注射液配伍后24 h内稳定，可同瓶输注。关于复方甘草酸苷与氯化钾同瓶输注，异甘草酸镁与木糖醇、氯化钾、肌苷等同瓶输注的相关研究未见报道。为提高用药的疗效和安全性，甘草酸制剂宜使用药品说明书推荐的溶媒溶解后单独输注。

3.4 用法用量及疗程

点评的病历中异甘草酸镁单次给药剂量为0.1 ～0.2 g，复方甘草酸苷单次给药剂量为80 ～ 160 mg（以甘草酸苷计），均为qd，ivgtt。给药剂量和频次合理。关于用药疗程，异甘草酸镁注射液说明书中指出治疗慢性病毒性肝炎时推荐疗程为4周，治疗急性DILI时推荐疗程为2周。复方甘草酸苷说明书没有相应的疗程推荐。专家共识[12]提出一般在用药2 ～ 4周后根据疗效调整方案，并推荐急性、重症患者可首选静脉给药，病情稳定后改为口服序贯治疗。因此，对于甘草酸制剂静脉用药疗程＞ 30 d的适宜性有待进一步考察。

3.5 联合用药

在选用保肝药时应选择1种具有多重作用机制的抗炎保肝药物，既能从多途径保护肝细胞，也不增加肝脏代谢负荷。若联用则通常选用2种抗炎保肝药，最多不超过3种，以免增加肝脏负担，或因药物间相互作用而引起不良反应，且通常不推荐选用主要成分相同或相似的药物进行联用[13]。本次调查发现有3例患者采用异甘草镁与复方甘草酸苷联用，此两种均为甘草酸制剂，作用机制相同，属于重复用药，不仅不会加强疗效还可能造成肝功能受损。同时发现7例患者联用3种以上保肝药，最高达5种，此种用药行为不仅难以保证有效性，反而增加用药风险，并增加患者经济负担，造成医疗资源浪费。

目前国内辅助用药种类繁多、适应证广泛，超说明书用药等不合理情况较为突出[14]。自2015年《关于完善公立医院药品集中采购工作的指导意见》[15]首次在国家层面明确提到要加强对辅助用药的管理以来，政府相继出台了《湖北省医疗机构辅助用药管理办法（试行）》[16]、《第一批国家重点监控合理用药药品目录（化药及生物制品）》[17]，可见医疗机构对加强辅助用药的管理势在必行。我院临床药师通过日常工作调查分析发现，甘草酸制剂作为肝病辅助用药在临床使用中不合理情况较为突出，目前已将这两种药物作为我院重点监控药品目录上报至湖北省卫健委。后续我院将参照以往经验应用PDCA循环法[18]对其临床合理应用实行重点干预，因病施治，以提高治疗的安全性、有效性和经济性。