临床药师参与1例帕瑞昔布疑致药物性肺损伤的药学实践

王东晓，谢婷婷，董利森，莫昕莹，古 今（.北京大学首钢医院药剂科，北京 00；.解放军总医院医疗保障中心药剂科，北京 0085；.鄂尔多斯市中心医院药剂科，内蒙古 鄂尔多斯 07000；.右江民族医学院附属医院药剂科，广西 百色 5000）

药物性肺损伤（drug-induced lung injury，DLI）是药物在呼吸系统，包括肺、支气管、肺血管及胸膜等出现的不良反应的总称[1]，已有超过350种药物可引起药物性肺损伤，几乎涵盖所有药物类别[2]。DLI的发病率尚不明确，但自2000年起呈上升趋势[3]。日本药品和医疗器械安全信息数据显示，2005 - 2009年日本DLI的发病率增加了15.9%[4]。DLI发病时间可从用药后几分钟到用药数月甚至数年后，严重程度可从无症状或轻度咳嗽到呼吸衰竭甚至死亡，累及部位可从支气管、肺泡、肺间质到胸膜、纵膈和肺血管[2]。由于DLI的临床表现多样，缺乏特异性诊断方法、易被原发病掩盖，故常被漏诊或误诊。笔者通过参与1例帕瑞昔布疑致DLI患者的药学实践，探讨帕瑞昔布相关DLI的临床特点及处理原则，旨为加强医务人员对DLI的关注和重视，保障患者用药安全。

1 病例概况

患者，男性，80岁，体重50 kg，主因“反复腰腿痛7个月，加重3 d”于2020年8月18日入院。患者2020年4月21日无明显诱因出现腰腿痛，诊断为骨质疏松、腰椎退行性病变，住院治疗，给予注射用帕瑞昔布钠（40 mg，bid，ivgtt）对症治疗后好转，4月27日出院并停药。4月30日患者突然出现气短、呼吸困难，伴轻度咳嗽、少量白痰，以“呼吸困难待查”再次入院。肺部CT提示：慢支改变、肺气肿、双侧胸腔积液（少量）、双肺炎症可能、双肺上叶胸膜下硬结、纤维化灶，初步诊断为慢性阻塞性肺疾病伴急性发作。由于该患者未行肺功能检查，未予确诊，经对症治疗后好转出院，上述症状未再出现。8月18日，患者无明显诱因再次出现双下肢交替疼痛，自觉腰痛较前加重，门诊以“腰椎椎管狭窄症”收入院。患者自发病以来神志清，一般状况可，无发热、进行性消瘦、盗汗，饮食、睡眠尚可，大小便正常。患者2015年诊断胃癌，行胃大部分切除术，术后恢复良好，未行化疗。否认高血压、糖尿病、冠心病史。自诉对青霉素（青霉素皮试阳性）、酒精过敏。

入院查体：T 36.3 ℃，P 74次·min-1，R 20次·min-1，BP 101/72 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。一般情况可，神志清楚，查体合作，双肺呼吸音低，未闻及明显干湿性啰音。心腹查体未见明显异常。专科情况：步行入病房，步态迟缓。腰背部外观僵硬，L5-S1椎旁压痛阳性，腰椎活动受限，右下肢直腿抬高试验阳性（60度），加强试验阳性，腰后伸试验（+）。右下肢小腿外侧及足底感觉减退，左下肢感觉无异常。辅助检查：WBC 5.8×109·L-1，NEUT% 59.8%，RBC 4.51×1012·L-1，Hb 131 g·L-1。ALT 7 U·L-1，AST 13 U·L-1，Scr 52.4 µmol·L-1。X线示：腰椎退行性病变，所见椎体呈骨质疏松改变。入院诊断：腰椎椎管狭窄症、骨质疏松症、慢性阻塞性肺疾病？胃恶性肿瘤术后。

2 主要治疗经过

入院后给予注射用帕瑞昔布钠（40 mg，bid，ivgtt）镇痛治疗，疼痛逐渐好转。8月22日，患者突发呼吸困难、喘息气促，无明显咳嗽、咳痰，指尖血氧饱和度64%，急查血气分析示PO261.7 mm Hg、PCO231.4 mm Hg、SaO277.6%，予面罩吸氧、无创呼吸机辅助通气，吸入用硫酸沙丁胺醇溶液（2.5 mL，q 12 h，雾化吸入）对症治疗。8月24日，患者呼吸困难仍较明显，脱离面罩吸氧后血氧饱和度66%。双肺可闻及广泛哮鸣音和少量湿性啰音。辅助检查：WBC 6.5×109·L-1，NEUT% 85.4%，RBC 3.98×1012·L-1，Hb 116 g·L-1；CRP 21.00 mg·L-1，PCT 0.05 ng·mL-1，IL-6 2.58 pg·mL-1；D-二聚体0.52 µg·mL-1。心电图检查示窦性心律、ST-T改变。双下肢静脉超声示血流通畅、未发现血栓。肺部CT：双肺可见片絮状影，双肺炎症可能，慢支改变、肺气肿、双肺下叶膨胀不全并双侧少量胸腔积液、双肺上叶胸膜下硬结、纤维化灶。动脉血气分析示PO263.0 mm Hg、PCO234.6 mm Hg、SaO273%。遂转入呼吸科，给予注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（3 g，q 12 h，ivgtt）抗感染，继续使用注射用帕瑞昔布钠止痛、吸入用硫酸沙丁胺醇溶液平喘（剂量同前）。药师详细询问患者病史及用药史，分析患者既往无相关基础疾病，首次呼吸困难出现于使用帕瑞昔布钠后，本次入院给予该药后再次出现呼吸困难，除肺部感染外，不排除帕瑞昔布钠致呼吸困难可能，遂建议停用该药；考虑沙丁胺醇疗效欠佳，建议加用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（40 mg，qd，ivgtt），医生采纳。此后患者喘息、气促症状逐渐改善，双肺哮鸣音减少，8月30日动脉血气分析示PO2101 mm Hg、PCO238.9 mm Hg、SaO298%，将注射用甲泼尼龙琥珀酸钠减量为20 mg，qd，ivgtt。患者无明显不适，双肺未闻及明显干湿性啰音，9月1日复查胸部CT：双肺下叶内可见片絮状影，双肺下叶炎症可能、较前好转，停用头孢哌酮钠舒巴坦钠。9月3日患者出院，院外继续口服醋酸泼尼松片（25 mg，qd），1周后逐渐减量至停药。药师向患者详细讲解正确服药方法及激素相关不良反应风险，并建议尽快完善肺功能检查明确其肺功能情况及诊断。1个月后随访患者无呼吸困难，无其他药品相关不良反应发生。

3 临床药学监护

3.1 帕瑞昔布致DLI概述

DLI的非特异性危险因素包括高龄（≥60岁）、已有肺部改变（特别是间质性肺炎）、肺部手术史、呼吸功能下降、吸氧、肺部辐射暴露、已有肾功能损害（可能导致药物血药浓度升高）等[1]。常见的可疑药物包括抗生素（青霉素、头孢菌素、磺胺类等）、生物制品（血浆制品、疫苗等）、降压药（β受体阻滞剂、ACEI等）、非甾体类抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）等[4]。NSAIDs相关肺损伤可表现为支气管痉挛[5]、肺水肿[6-7]、嗜酸性粒细胞浸润[8]、间质性肺炎[9]等，其中以阿司匹林引起哮喘的报道居多。帕瑞昔布为伐地昔布的前体药物，是第一个可静脉注射或肌肉注射的高选择性环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）抑制剂，适用于不能耐受口服药物的患者或需要快速起效的患者。与其他COX-2抑制剂以及NSAIDs相比，该药致胃肠道出血风险低且不影响血小板聚集[10]。笔者检索国内外数据库，发现帕瑞昔布相关文献研究集中在术后镇痛方面，目前在临床也多用于术后短期镇痛，使用超过3 d的临床经验有限[11]，仅见3篇帕瑞昔布相关肺损伤报道[10,12-13]。其说明书提示“呼吸系统常见不良反应为呼吸功能不全，致呼吸困难发生率不详。罕见不良反应支气管痉挛、肝炎与使用NSAIDs有关，并且不能排除使用帕瑞昔布发生这些不良反应的可能。对于体重低于50 kg的老年患者，其初始剂量应减至常规推荐剂量的一半且每日最高剂量应减至40 mg”。

药师详细询问患者病史及用药史：该患者80岁高龄，初次使用注射用帕瑞昔布钠7 d，停药3 d后出现不明原因气短、呼吸困难，拟诊为“慢性阻塞性肺疾病急性发作？”，对症处理后好转。本次入院再次使用注射用帕瑞昔布钠4 d后，突然出现呼吸困难、喘息、气促、低氧血症。考虑患者既往无明确呼吸系统疾病，存在高龄、肺气肿、肺纤维化灶、双肺片絮状影、可能的呼吸功能下降等肺损伤危险因素，两次呼吸困难均出现在使用帕瑞昔布后，且患者高龄、体重仅50 kg，说明书推荐规范用量应为初始20 mg、日剂量40 mg，但其实际用量明显偏高（初始40 mg、日剂量80 mg）、疗程偏长（＞ 3 d），因此除肺部感染因素外，不排除帕瑞昔布致肺损伤（呼吸困难、支气管痉挛）可能。

3.2 帕瑞昔布疑致DLI的关联性评价

临床确诊DLI必须符合如下标准[4]：①有使用已知能导致DLI的药物史；②临床表现与文献报道一致；③已排除能引起相同临床表现的其他原因；④停药后临床表现改善；⑤再次用药后临床表现恶化。本例患者具有多项DLI危险因素，两次使用帕瑞昔布后出现呼吸困难、喘息气促；临床表现与文献报道一致，帕瑞昔布说明书提示有致呼吸困难、支气管痉挛的可能；停药并对症处理后患者喘息气促好转；患者既往无明确呼吸系统基础疾病史，本次入院后未合并使用其他药物，但不排除肺部感染因素影响；未再次使用帕瑞昔布。诺氏不良反应评估量表[14]评分为3分，依据国家药品不良反应关联性评价标准[15]，关联性评价为“可能”。

3.3 帕瑞昔布相关DLI的处理

DLI重在预防，一旦发生，必须立即停用可疑药物，根据患者症状和严重程度给予对症处理，同时酌情使用糖皮质激素[4]。《2013日本呼吸学会共识声明：药物相关性肺损伤的诊断和治疗》对于药物致间质性肺炎及急性肺损伤的治疗建议为[1]：轻度肺损害（PaO2＞ 80 mm Hg），停用可疑药物即可；中度肺损害（PaO260 ～ 80 mm Hg）可给予泼尼松龙0.5 ～ 1.0 mg·kg-1·d-1（或等效剂量），初始剂量持续2 ～ 4周，然后逐渐减量；对于重度肺损害（PaO2＜ 60 mmHg或PaO2/FiO2＜ 300），可给予甲泼尼龙500 ～ 1000 mg·d-1冲击治疗3 d，后予泼尼松龙0.5 ～ 1.0 mg·kg-1·d-1，2 ～4周后逐渐减量。如患者停用可疑药物后迅速恢复或对激素治疗反应良好，应减少激素剂量。大部分患者积极治疗后可逐渐恢复，预后较好，少部分弥漫性肺泡损伤或发展为慢性肺纤维化的患者预后较差[4]。

本例患者使用帕瑞昔布后出现明显呼吸困难、喘息、气促、血氧分压下降（＜ 80 mm Hg），双肺可闻及广泛哮鸣音，考虑可能为帕瑞昔布致中度肺损伤，短效β2受体激动剂（沙丁胺醇）控制不佳。依据DLI治疗原则及治疗建议，并结合我国《支气管哮喘防治指南（2020年版）》[16]，于入院第7天在药师建议下停用注射用帕瑞昔布钠，加用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg·d-1（等效于1.0 mg·kg-1·d-1泼尼松）抗炎平喘，患者呼吸困难、喘息气促症状明显好转，双肺哮鸣音减少，血氧饱和度逐渐恢复至正常，1周后减量为20 mg·d-1，院外继续口服醋酸泼尼松片，1周后逐渐减量至停药。1个月后随访患者恢复良好，未造成严重不良后果。

4 讨论

DLI临床表现缺乏特异性，诊断较为复杂，且多种药物可引起DLI，故对任何用药后出现的临床无法解释的呼吸系统症状或肺部新发病灶，均应考虑DLI可能。帕瑞昔布在严格掌握适应证及疗程的规范使用下，疗效和安全性已得到临床证实，但其上市及临床使用时间不长，可能存在未知的药品不良反应，因此需要进行更多的临床试验以充分评估其潜在益处和风险。本案例中临床药师全程参与患者的药物治疗过程，协助医生及时甄别、评价、处理帕瑞昔布疑致肺损伤，患者好转出院。提示医务人员应提高对DLI的警惕，避免严重不良后果发生。