1例屎肠球菌致急性化脓性中耳炎合并肾功能亢进患者的药学监护

张云琛，黄文辉，杨丽娜，章 玲（.联勤保障部队第九〇九医院/厦门大学附属东南医院药剂科，福建 漳州 363000；.芗城区中医院药剂科，福建 漳州 363000）

肠球菌属链球菌科，为无芽孢革兰阳性球菌，是医院感染常见的条件致病菌，可引起尿路感染、腹腔感染、败血症等多种感染[1-3]。急性化脓性中耳炎是常见的耳科疾病，主要由于微生物通过咽鼓管、外耳、血液等途径进入中耳，引起中耳黏膜的化脓性感染[4]，如不能及时接受有效治疗，迁延不愈易引起慢性化脓性中耳炎，病情加重甚至可引起颅内并发症，威胁患者的生命安全[4-5]。肠球菌具有复杂的耐药机制，可供选择的治疗药物有限，万古霉素仍然是敏感肠球菌治疗的有效药物[6]，其主要经肾脏消除，患者肾功能亢进（augmented renal clearance，ARC）状态直接影响万古霉素的血药浓度，导致治疗失败[7-8]。笔者参与我院1例屎肠球菌致急性化脓性中耳炎合并肾功能亢进患者治疗的药学实践，以期为此类患者的临床合理用药提供参考。

1 病例概况

患者，男性，19岁，身高182 cm，体质量72.5 kg，因“左耳流脓、听力下降15 d，加重9 d”于2021年3月27日入院。3月12日，无诱因出现左耳流脓伴听力下降、局部瘙痒、左耳闷胀感、偶有耳鸣，无恶心、呕吐，无头痛、头晕、眩晕，无发热，卫生队予注射用头孢呋辛钠、盐酸左氧氟沙星滴耳液治疗3 d后，症状无明显好转，后因野外驻训，未及时就诊。3月18日，自觉症状加重，伴头痛、头晕，无发热，就诊于我院耳鼻喉颌面外科门诊，耳内窥镜：左外耳道见分泌物，清理后外耳道皮肤充血，鼓膜充血、隆起，右鼓膜未见异常。予头孢丙烯胶囊、氯霉素氢化可的松滴耳液、七叶皂苷钠片等药物治疗7 d，症状无好转。3月27日收入我院耳鼻喉颌面外科。发病以来，患者精神、食欲、睡眠一般，大小便正常，体重无增减。自述既往口服四环素片发生严重皮疹。

入院查体：T 36.8 ℃，P 67次·min-1，R 20次·min-1，BP 121/73 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。全身浅表淋巴结未扪及肿大及压痛，心肺腹未见异常体征。左耳廓皮肤红肿、溃烂，表面见干痂及分泌物，耳廓牵拉痛，耳屏及耳后无压痛。左外耳道皮肤红肿，见脓性分泌物及豆渣样物，鼓膜窥不清，余未见异常。入院诊断：急性化脓性中耳炎（左）、急性外耳道炎（左）、耳廓湿疹（左）、传导性耳聋（左）。

2 主要治疗经过

入院当天（3月27日），辅助检查：WBC 7.40×109·L-1、NEUT 4.12×109·L-1、PLT 247×109·L-1；CRP 0.65 mg·L-1、Scr 64.7 μmol·L-1、ALB 51.3 g·L-1；传染病四项检测阴性；颅脑CT：左侧中耳乳突炎；音叉试验：林纳试验左耳（-）、右耳（+），韦伯试验偏向患耳侧，施瓦巴赫试验左耳（+）、右耳（±）。留取外耳道脓液细菌培养，耳廓、外耳道局部清洗，予注射用阿莫西林钠克拉维酸钾（1.2 g，q 8 h，ivgtt）及盐酸左氧氟沙星滴耳液（3滴，q 8 h，滴左耳）抗感染治疗。4月1日，患者诉耳部轻微疼痛，查体：耳廓渗出、干痂较前好转，外耳道见少量脓性分泌物。耳内窥镜同前，行左鼓室注射地塞米松磷酸钠注射液冲洗。脓液细菌培养：屎肠球菌，对青霉素类、大环内酯类、喹诺酮类、利奈唑胺耐药，对氨基糖苷类、万古霉素敏感。临床考虑中耳炎致病菌罕见屎肠球菌，不排除污染，再次送检分泌物，并继续上述抗感染方案治疗。4月7日，患者诉左耳轻微疼痛，听力未见好转，仍可见左耳流脓。脓液细菌培养：屎肠球菌，药敏结果同前。耳内窥镜同前。临床提请临床药师会诊，药师建议停用注射用阿莫西林钠克拉维酸钾、盐酸左氧氟沙星滴耳液，改为注射用盐酸万古霉素（1 g，q 12 h，ivgtt）及夫西地酸乳膏（2 ～ 3次·d-1，清洗后涂于耳廓处）治疗，医师采纳建议。4月9日，患者耳廓溃烂较前明显好转。耳内窥镜：左外耳道皮肤充血，表面见分泌物，鼓膜充血、表面见少许分泌物，分泌物较前明显减少。辅助检查：WBC 6.78×109·L-1、NEUT 2.61×109·L-1、PLT 242×109·L-1；CRP 0.69 mg·L-1、Scr 57.3 μmol·L-1、ALB 51.2 g·L-1。万古霉素谷浓度：6.85 mg·L-1。CrCl 159 mL·min-1，因谷浓度未达标，药师建议万古霉素改为1 g，q 6 h，ivgtt继续行抗感染治疗。4月12日，患者诉左耳闷胀感，听力未见好转，左耳廓基本好转。听力学纯音测听：500、1000、2000 Hz的平均听阈为左耳65 dB（重度混合性听力损失），右耳16 dB。万古霉素谷浓度：8.67 mg·L-1。临床药师会诊考虑患者处于ARC状态，建议将万古霉素给药方式改为持续静脉泵入3 h，并配置浓度为30 mg·L-1的万古霉素滴耳液（3滴，q 6 h，滴左耳）治疗[9]，临床采纳意见。4月14日，患者诉左耳闷胀感明显好转、听力较前好转，左耳廓、外耳道基本好转。辅助检查：WBC 7.45×109·L-1、NEUT 4.28×109·L-1、PLT 262×109·L-1、Scr 62.1 μmol·L-1、ALB 48.9 g·L-1，CrCl 154 mL·min-1。患者临时决定出院，外带万古霉素滴耳液继续治疗1周。10 d后门诊随访，耳内窥镜：左外耳道皮肤略充血，无分泌物，双侧鼓膜未见明显异常；听力学纯音测听：500、1000、2000 Hz的平均听阈为左耳25 dB、右耳20 dB；听力学声导抗：左耳鼓室图C型、右耳鼓室图A型。予氯霉素氢化可的松滴耳液（2滴，3次·d-1，滴左耳）、七叶皂苷钠片（60 mg，2次·d-1）治疗。持续随访至2021年11月，患者听力好转。

3 临床药学监护

3.1 屎肠球菌致中耳炎的治疗药物选择

肠球菌属是化脓性中耳炎的罕见致病菌[10-11]。本例患者首次外耳道脓液细菌培养示屎肠球菌，临床考虑为污染菌，继续沿用常规方案治疗[12]。常规方案治疗效果不佳，外耳道脓液细菌培养再次示屎肠球菌，因此考虑屎肠球菌为致病菌。万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺、达托霉素、替加环素均为氨苄西林耐药屎肠球菌感染的有效药物。中国细菌耐药监测显示，屎肠球菌对万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺、替加环素耐药率均低于5%，万古霉素仍是一线药物[2-3]。当CrCl ＞ 130 mL·min-1时即可诊断患者存在ARC，ARC常见于颅脑创伤、蛛网膜下腔出血、烧伤、中性粒细胞缺乏伴发热等危重症患者，目前对于ARC病理生理学的认知较为有限[7-8,13]。本例患者未合并上述高危因素，故制定万古霉素初始给药方案为1 g，q 12 h，ivgtt[6]，目标谷浓度为10 ～ 20 mg·L-1[8]，以保证治疗效果。

3.2 耐药屎肠球菌治疗药物的优化调整

本例患者采用万古霉素治疗后初始谷浓度为6.85 mg·L-1，临床改变给药方式（1 g，q 6 h，ivgtt）后谷浓度为8.67 mg·L-1，依然未达目标谷浓度，提示抗感染疗效不佳，结合文献[7-8,13-15]和我院既往病例[16]，分析可能与患者存在ARC，直接影响万古霉素的血药浓度有关。

通过查阅相关文献，临床药师在第2次会诊时建议：①ARC患者在使用经肾脏清除的药物时应大于常规推荐剂量[15]，如利用经典药动学软件Vancomycin Calculator联合群体药动学软件JPKD-vancomycin计算万古霉素用法用量[7]或起始剂量、维持剂量[13]。②优化抗菌药物的给药方案[15]，如万古霉素24 h持续泵注提高稳态谷浓度[15,17]和/或联用氨基糖苷类。③改用经肝、肝肾双通道排泄或非酶代谢途径的有效药物[15]。④我院供应目录无替考拉宁、达托霉素，需临时申请采购。由于替考拉宁、达托霉素主要经肾清除，且本例患者处于ARC状态，存在治疗失败风险。临床医师考虑：通过方案①计算得出万古霉素日剂量＞ 4 g，临床应用经验不足，且大剂量给药存在致血小板减少、白细胞减少等不良反应风险[6]；方案③替加环素对肠球菌存在抑菌作用，交叉过敏风险较大，可作为备选方案；方案④需要临时申请采购，且存在治疗失败风险；故拟采用方案②，若无效再改用替加环素。但由于24 h持续泵入输注适用于危重症患者，普通患者依从性较差，碳青霉烯类药物持续静脉泵入3 h的给药方法[18]已广泛应用于临床，故临床决定采用持续静脉泵注3 h的给药方式；氨基糖苷类具有耳毒性，静脉滴注[6]及局部滴耳[19]均不采用，可加用万古霉素滴耳治疗。

3.3 万古霉素滴耳治疗的依据

万古霉素常见的局部用药方式有鞘内注射或脑室内注射[18]、口服[20]、骨水泥[21]、玻璃体内注射[9]。目前万古霉素尚无外用剂型，无滴耳治疗权威文献报道，然而《抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）》指出：全身给药后在感染部位难以达到有效治疗浓度时加用局部给药作为辅助治疗[19]。万古霉素血药浓度＞ 80 mg·L-1方会产生耳毒性[6]，本例患者存在ARC，静脉泵入+局部滴耳治疗风险低；此外，每日外耳道局部清洗也可减少万古霉素残留，进一步降低局部用药风险。基于万古霉素滴眼液的稳定性和抗菌活性研究，参照慢性囊袋性眼内炎给予30 mg·L-1万古霉素囊袋灌洗的做法，配置成万古霉素滴耳液[9,22]。调整方案后，本例患者病情好转，由于患者临时出院，未再行血药浓度监测，根据已取得的疗效和文献[17]推测血药浓度应已达标。

4 讨论

理论上经肾脏清除的抗菌药物在ARC条件下，会使其药代动力学发生变化，降低血药浓度，导致治疗失败。万古霉素目前仍是治疗革兰阳性菌感染的一线药物，其血药浓度易受ARC的影响，此时，其最优给药方案无明确定论[13,15,23]。本案例中，临床药师参与患者抗感染治疗全过程，及时识别ARC，结合抗菌药物PK/PD原理，根据患者的情况，制定个体化方案，医药护密切配合，有效保障了患者用药的有效性和安全性。