临床药师参与1例淋巴结核患者个体化给药的治疗实践

刘宇思，曹伟灵，胡必杰，陈璋璋（.复旦大学附属中山医院药剂科，上海 00000；.深圳市罗湖区人民医院药学部，广东 深圳 58000；.复旦大学附属中山医院感染病科，上海 00000）

结核病是由结核分枝杆菌感染引起的慢性传染性疾病，是目前世界上位列新冠病毒之后的第二大单一传染源致死原因[1]。血液透析患者的结核发病率为正常人群的6.5 ～ 52.5倍[2]。血液透析病人结核感染有其特殊性，以肺外结核多见，尤其是淋巴结核[3]。另外，精神分裂症患者也是特殊的结核病高危人群，且接受抗结核治疗的精神分裂症患者不良反应发生率较高（63.9%）[4]。抗精神病药物与抗结核药物之间的相互作用、药物在肾功能不全时药动学的改变均会影响抗结核药物的疗效。笔者对1例患有精神分裂症、肾功能衰竭规律血透治疗的淋巴结核患者的药物治疗方案进行优化，探讨特殊人群药物治疗临床思维，为临床合理用药提供参考。

1 病例概况

患者，女性，61岁，因“低热2个月”于2020年4月2日在我院感染病科门诊就诊。患者低热约2个月，咳嗽、咳痰较多；静息下无气急，血常规：WBC 13.58×109·L-1，N% 87.6%，Hb 83 g·L-1；炎症标志物：ESR 37 mm·h-1，CRP 52.5 mg·L-1；肾功能：Scr 1067 μmol·L-1，UA 558 μmol·L-1；T-spot.TB试验：A孔14、B孔77（正常：A孔＜ 6，B孔＜ 6）；外院胸部CT示右肺门饱满，左下肺小斑片影。2019年1月因多囊肾、尿毒症，行普通血液透析治疗（一周3次，每次4 h）至今。入院诊断：发热、纵膈淋巴结肿大（结核？）。

2 主要治疗经过

患者本次就诊后，门诊给予利福平胶囊（0.45 g，qd）联合莫西沙星片（0.4 g，qd）治疗，并嘱1个月后复诊。5月14日患者复诊诉仍有发热，胸部CT示纵膈及肺门淋巴结稍大。血常规：WBC 13.35×109·L-1，N% 79.9%；炎症标志物：ESR 42 mm·h-1，CRP 43.8 mg·L-1。结合患者T-spot指标和影像学结果提示患者淋巴结核诊断明确。医生考虑利福平联合莫西沙星抗结核效果不佳，且患者首次告知医生精神分裂症病史。医生建议患者咨询药师门诊调整用药方案。

患者于药师门诊就诊：诉精神分裂症20余年，目前规律口服奥氮平（10 mg，qd）、氯硝西泮（4 mg，qd）、氯丙嗪（25 mg，bid），仍规律血液透析。药师结合患者的病情和伴发症制定个体化用药方案，建议调整抗结核方案为利福平+乙胺丁醇+吡嗪酰胺治疗，医生采纳。该方案治疗5个月后，患者一般情况良好，无发热，复查血常规：WBC 5.32×109·L-1，N%68.8%；CRP 2.3 mg·L-1；肝功能：ALT 9 U·L-1，AST 11 U·L-1。CT提示纵膈淋巴结较前好转。继续目前抗结核方案治疗。

3 临床药学监护

3.1 精神分裂症患者抗结核药物的选择

根据《肺结核基层诊疗指南（2018年）》[5]结核病应坚持“早期、规律、全程、适量、联合”的治疗原则，推荐标准治疗包括2个月的异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺四联疗法，以及随后4个月的利福平和异烟肼治疗。二线抗结核药物包括有氟喹诺酮类、阿米卡星、利奈唑胺等，主要用于耐药结核的治疗[6]。淋巴结核患者根据指南可选择以上药物治疗，但肺外结核病的治疗则需要更长期的用药，如淋巴结核疗程为6个月[7]。

患者精神分裂症病史20余年，在服药物中奥氮平、莫西沙星可能引起精神障碍。多篇文献记载使用异烟肼、氟喹诺酮类药物、利奈唑胺等治疗后，患者可产生精神病性障碍，其中以异烟肼报道最多。异烟肼所致精神障碍的发生率约为1.9%，主要表现为幻觉、妄想、行为瓦解、躁狂、抑郁、消极自杀等精神症状[8]。其机制是因该药化学结构与体内的菸草酸类似，可与菸草酸相互竞争使机体产生菸草酸缺乏症，常规剂量的异烟肼即可引起神经系统损害，如神经炎、脑炎及神经病等[9]，同时异烟肼说明书也明确规定精神病患者禁用。

美国FDA的系统性分析报告发现使用氟喹诺酮类药物可显著增加精神病的发病率，报告的时间范围是自FDA不良事件报告系统成立到2020年3月所有关于抗生素引起精神障碍不良反应的报告，其中引起精神病样症状的不良反应有1122例（出现幻觉769例），占该类药物总不良反应发生率的2.0%[10]。尹航等[11]也报道了莫西沙星引起幻觉的严重不良反应。同时患者使用莫西沙星治疗后效果不佳，综合氟喹诺酮类药物疗效和不良反应两方面考虑，不建议使用莫西沙星。

利奈唑胺是一种单胺氧化酶抑制剂，具有诱发5-羟色胺综合征的潜在风险。奥氮平不仅因其在结构位点的异常活跃而使5-羟色胺综合征发生风险增加，而且与诱发抗精神病恶性综合征的临床症状重叠[12-13]。相关文献[14]报道了既往服用过奥氮平氟西汀复合制剂的患者使用利奈唑胺后出现5-羟色胺综合征和抗精神病药恶性综合征，故不推荐该患者在使用奥氮平的情况下联合利奈唑胺抗结核治疗。

3.2 肾功能衰竭规律血透患者抗结核药物的选择

患者规律血透1年余，肾功能损伤不可逆转，因耳蜗和肾脏共用相同类型的生物膜[15]，具有相似生理机制[16]，所以耳蜗是肾衰竭患者听觉系统最易受影响的部位[17]。氨基糖苷类药物对结核分枝杆菌的杀菌作用呈剂量依赖性，而血液透析可清除血中40%的药物，减少剂量应用会增加耐药的风险[18]，故不推荐。听力障碍是终末期肾病患者的常见症状，并且与透析时间、透析充分性、使用耳毒性药物等显著相关[19]。尤其在需要透析或移植的肾衰竭患者中，使用氨基糖苷类药物后可出现早期耳蜗功能障碍[17]。若该患者使用氨基糖苷类药物可能引起听觉功能障碍，故不建议使用。

利福平对巨噬细胞内外的结核菌均有快速杀菌作用，主要经胆道和肠道排泄，在肾功能减退患者中无蓄积，该药为多种CYP450酶的强诱导剂，可降低经过CYP450酶代谢药物的药效。一项药代动力学研究[20]显示，连续8 d给予健康志愿者利福平，并于第8天联用奥氮平，奥氮平的药峰浓度较未联用利福平下降11%，药时曲线下面积下降48%。虽然利福平可导致奥氮平血药浓度下降，但该患者仍然可以选择使用。乙胺丁醇和吡嗪酰胺也是一线口服类抗结核药物，其药效强，耐受性佳，若无禁忌应当首先被考虑使用[6]。乙胺丁醇是一种抑菌药物，不能单独用于结核病，必须和其他药物联合使用。而吡嗪酰胺具有独特的杀菌作用，主要杀灭巨噬细胞内酸性环境中的结核杆菌，临床常选择二者与其他一线抗结核药合用作为结核的首选治疗方案。综上分析，建议该患者选择的药物为利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺。

3.3 剂量优化调整

利福平在各期慢性肾脏疾病患者中无需调整给药剂量，并且该药不被透析清除，透析不影响其药代动力学，不需要进行血药浓度监测。根据Heitz等[21]关于间歇性血液透析患者使用抗菌药物剂量推荐，给予该患者利福平（0.45 g，qd）治疗。乙胺丁醇80%以原型从肾脏排泄，肾功能不全患者排泄明显减少，可经血液透析从体内清除。因乙胺丁醇可增加肾功能不全患者发生视神经损害的风险，建议肾衰竭患者使用乙胺丁醇时剂量为15 mg·kg-1（理想体重），tiw。根据该患者体重计算，给予乙胺丁醇0.75 g，qod，若为血透当日则血透后给药。吡嗪酰胺仅有3% ～ 4%以原型经肾脏排泄，主要经肝脏代谢，尿毒症患者有药物蓄积或排泄延迟现象，故对于慢性肾脏疾病4 ～ 5期患者给药剂量应适当调整。血液透析4 h可减低吡嗪酰胺血药浓度的55%，推荐透析后给药以保证有效的血药浓度。对于接受血液透析的患者，推荐吡嗪酰胺剂量为30 mg·kg-1（理想体重），tiw[22]。吡嗪酰胺也可采取间歇给药法（1.5 g，biw，透析后给药），以确保足够的药物吸收而不产生蓄积，避免毒性。故临床药师建议抗结核给药方案为：利福平（0.45 g，qd）+乙胺丁醇（0.75 g，qod，透析后给药）+吡嗪酰胺（1.5 g，biw，透析后给药）。奥氮平剂量视情况调整。

3.4 用药教育及治疗转归

临床药师对患者进行用药教育：①利福平宜空腹顿服，可增加药物吸收；②乙胺丁醇和吡嗪酰胺顿服，餐时或餐后均可；乙胺丁醇使用前应作基础视力、视神经、色觉检查，用药后定期检查视力，有视神经损害迹象时立即停药；③密切随访血常规、CRP、肝肾功能、定期进行胸部CT检查；④定期监测奥氮平血药浓度，并观察精神分裂症是否控制良好。患者经过5个月的治疗，精神分裂症控制可，影像学提示病灶较前好转，无药品不良反应的发生。

4 讨论

特殊人群用药风险增加，易发生治疗矛盾，本例淋巴结核患者，合并精神分裂症、肾功能衰竭规律血透，多种药物合用，若治疗方案不当可能会加重患者基础疾病，因此需要进行合理的药学监护。药学监护重点可从药物选择、剂量调整、使用时机、不良反应和用药教育方面进行。应结合患者的病情、抗结核药物的作用特点及不良反应等方面，综合评估，选择适宜的药物。同时根据血透治疗对药物代谢的影响进行剂量调整。淋巴结核治疗药物多，疗程长，药师应重视患者的用药教育，尤其关注用药依从性，防止患者自行减药或停药，导致病情反复或加重。临床药师应从药学的角度关注患者具体情况，及时帮助医生制定适合患者的个体化给药方案，确保患者用药安全有效。