哌拉西林他唑巴坦钠致肉眼血尿1例

张丽娜，周广洁，王冰，袁明辉，高娜

(1.山东大学附属威海市立医院，山东 威海 264200；2.威海市药品不良反应监测中心，山东 威海 264200)

患者，男，46岁，因“左侧肢体活动不利6月余”于2020年7月23日收入我院钦村康复医学科病房。入院查体：体温36.1 ℃、脉搏84次/分、呼吸20次/分、血压114/84 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。7月24日尿常规：白细胞12.7·μL-1，红细胞81·μL-1。2020年1月3日患者因车祸伤致左侧偏瘫、日常生活活动障碍。既往无基础疾病，否认药物、食物过敏史。入院当日起给予胞磷胆碱胶囊0.2 g、艾地苯醌片30 mg，tid，餐后服用。

8月18日上午8时许患者出现发热，家属诉可能夜间空调温度调至较低致患者受凉所致。当日血常规示：白细胞15.64×109·L-1、中性粒细胞百分比87.3%、中性粒细胞总数13.65×109·L-1、血小板113×109·L-1、C-反应蛋白72.47 mg·L-1，遂给予注射用哌拉西林他唑巴坦钠4.5 g(珠海联邦制药股份有限公司中山分公司，批准文号：国药准字H20054306，批号：02084104)+0.9%氯化钠注射液100 mL(山东威高药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20043629，批号：318070902)，ivdrip，q8 h(嘱托慢滴 >0.5 h)治疗。当日夜间第3次输注哌拉西林他唑巴坦钠后，患者尿液颜色明显变深，呈红褐色，肉眼可见血尿，无尿痛，查体：体温36.6 ℃。第2天尿常规：白细胞278.2·μL-1，红细胞8 493·μL-1。泌尿系彩超：膀胱壁增厚，前列腺稍大钙化，右肾囊肿，左肾、输尿管未见明显异常，当日最高体温38.0 ℃。第3天尿常规：白细胞263.2·μL-1，红细胞16 469·μL-1；血常规示：白细胞4.26×109·L-1、中性粒细胞百分比60.3%、中性粒细胞总数2.57×109·L-1、血小板94×109·L-1，当日最高体温37.3 ℃。考虑哌拉西林他唑巴坦钠致血尿，立即停用，改用左氧氟沙星氯化钠注射液0.5 g，qd，ivdrip治疗。第4天患者尿液呈红褐色，较昨日稍变浅。尿常规：白细胞553.3·μL-1，红细胞8 675·μL-1。第7天患者尿液颜色变清、无异常，尿常规：白细胞6.9·μL-1，红细胞64·μL-1，已无肉眼血尿。第13天尿常规：白细胞6.4·μL-1，红细胞36·μL-1。至9月21日患者未再出现肉眼血尿。

讨论：胞磷胆碱系核苷衍生物，接近于脑组织中的固有成分。主要参与卵磷脂的合成，增加脑部血流和氧的消耗，用于改善脑组织代谢、促进大脑功能恢复、促进苏醒[1]。艾地苯醌为一种醌类化合物，可有效促进脑血管病、神经退行性疾病、中毒等患者的认知、行为等功能，尤其是其导致的焦虑、抑郁等精神障碍的恢复[2]。以“胞磷胆碱/艾地苯醌 泌尿系 出血or血尿”为检索词，时间限定为“1990—2020年”，检索中国期刊全文数据库、万方数据库等，收集有关胞磷胆碱致血尿的药品不良反应文献，仅检索到1999年静脉滴注胞磷胆碱500 mg致泌尿系出血1例[3]。胞磷胆碱给药后大部分在2 h内转移至尿中，最后以原形自尿中排出，其是否在一定程度上增加了肾血流量和毛细血管的通透性致血尿，具体机制尚不明确。

该患者自3月20日至今规律服用胞磷胆碱胶囊0.2 g、艾地苯醌片30 mg,tid，餐后服用，未曾出现过不良反应。在与哌拉西林他唑巴坦钠联用时，二者在产生血尿中可能单独或共同起到了促进作用。以“哌拉西林他唑巴坦钠 胞磷胆碱 艾地苯醌”为检索词，时间限定为“1990—2020”，检索中国期刊全文数据库、万方数据库等，未收集到相关药品不良反应及药物相互作用的文献报道。

详询病史，患者既往无青霉素等药物出现类似血尿不良反应；无肾结石等泌尿系相关疾病，此次入院泌尿系B超正常，在发热后仅给予了哌拉西林他唑巴坦钠静脉滴注后出现肉眼血尿，未再加用其他药物，而感染指标如体温、白细胞、C-反应蛋白均呈下降趋势，提示感染好转，排除因感染致急性膀胱炎所致肉眼血尿。8月20日在换用其他药物、未采取对症措施的情况下，肉眼血尿逐渐好转，尿常规中红细胞数大幅下降，故考虑为注射用哌拉西林他唑巴坦钠引起不良反应所致。考虑该患者肉眼血尿很可能为哌拉西林他唑巴坦钠所致。

通常青霉素族无直接肾毒性作用。但其可产生过敏反应，从而间接引起肾组织损伤。一般临床症状的严重程度与药物剂量无关，且大多数是可逆的，停药后即可恢复，再用药时仍可复发[4]。钱小妹[5]研究，598例药源性血尿的报道中，出现用药全程肉眼血尿573例，涉及药品30余种，其中抗菌药物450例(占75.25%)。方娟娟等[6]报道，273例涉及中西药物52种，其中抗菌药物11种、61例。综合文献，抗菌药物引起血尿的报道中以头孢他啶较为常见，哌拉西林他唑巴坦钠临床报道较少。

哌拉西林他唑巴坦钠抗菌谱广、抗菌活性强、临床应用广泛[7-8]。贫血、出血表现(包括紫癜、鼻衄、出血时间延长)、溶血性贫血、间质性肾炎和肾功能衰竭是哌拉西林他唑巴坦钠的罕见不良反应，发生率均仅为0.01%～0.1%。

药物致血尿的病理改变主要为肾脏小血管发生病变，肾毛细血管断裂或其通透性增加而导致[9]。其引起肾损害的机制有直接损伤肾细胞、影响肾细胞代谢过程或形成尿路梗阻、药物致敏引起急性间质性肾炎等。本例病历中患者仅使用哌拉西林他唑巴坦钠3次，尿常规中红细胞数急剧上升，国内尚未见哌拉西林他唑巴坦钠引起肉眼血尿的报告。其引起血尿机制尚不明确，有专家认为哌拉西林与他唑巴坦钠均主要经肾脏排泄，易于肾小管上皮细胞内积聚、浓缩，从而使局部细胞浓度较高，甚至达到中毒浓度，进而损伤肾小管上皮细胞，损伤细胞膜，改变膜的通透性和离子转运功能，破坏胞浆线粒体等。最终使肾小管上皮细胞和乳头广泛坏死而引发血尿。另外，哌拉西林可与红细胞膜表面蛋白共价结合，形成半抗原/蛋白复合物，激活补体，引起血管内溶解，从而引发血尿[10-11]。

使用哌拉西林他唑巴坦钠的临床治疗中，若患者出现无明显诱因肉眼血尿时，应及时考虑是否为该药所致。立即停药或减量，一般预后良好，肉眼血尿可逐渐恢复正常。若患者血尿严重可给予静脉推注地塞米松10 mg及静脉滴注止血药等对症治疗，同时鼓励患者大量饮水，增加排出量，减轻药物对肾血管的刺激[6-7]。一旦在用药期间出现症状、体征及尿检查异常，就应考虑药物所致血尿，需立即停药并给予足量液体输入，适当应用止血剂和地塞米松肌注或静滴。防范的关键是严格掌握用药指征，防止滥用。临床医师要熟悉常用药物的药代动力学特点和基本的临床药理学知识，强调合理用药，积极避免各种危险因素。