制药企业QC实验室CNAS体系与其他质量体系融合的探讨

刘群，吕锋*，穆文婕，谢清毅

(1.山东省食品药品检验研究院，山东 济南250101；2.山东博安生物技术股份有限公司，山东 烟台264670)

制药企业要按照《药品生产质量管理规范》(GMP)要求，建立药品质量管理体系，有一些制药企业的QC实验室也开展了实验室认可(CNAS认可)，还有一些制药企业参照国际人用药品注册技术协调会(ICH)发布的指导原则Q10《药品质量体系》，对GMP体系进行了深化，还有一些制药企业按照ISO9001《质量管理体系》建立了更加完善的质量管理体系。

对于一个制药企业的QC实验室，如何按照GMP的要求进行QC实验室的管理，已有一些研究论述[1-5]。但QC实验室同时实施CNAS、GMP、ICH Q10和ISO9001体系时，就面临各体系要求有差异、文件体系交叉与重叠等困惑，在这方面目前尚未见到相关研究探讨。如何在QC实验室同时实施多个质量管理体系时，把各体系有机融合起来，形成一套符合法规、准则、指南要求的质量管理体系，这是本文想着力探讨的。

1 CNAS、GMP、ICH Q10和ISO9001体系的主要特点

1.1 CNAS体系的主要特点CNAS-CL01:2018《检测和校准实验室能力认可准则》[6]系中国合格评定国家认可委员会等同采用ISO/IEC 17025:2017《检测和校准实验室能力的通用要求》制定的实验室认可准则，CNAS认可已融入国际认可互认体系，并发挥着重要作用。CNAS认可虽不是强制性的，但通过认可则标志着实验室的水平达到了认可准则的要求，其出具检测结果的公信力和权威性更强。CNAS体系是关于检测实验室的管理体系，对检测实验室的各项管理要素有明确的规范。对特定领域的检测活动，CNAS还制定了一系列应用说明对本认可准则要求进行必要的补充说明和解释,只有达到认可准则和相关应用说明的要求，才能通过认可。

1.2 GMP体系的主要特点 GMP是一套适用于制药行业的强制性标准，包括质量系统、实验室系统、生产系统、设施及设备系统、物料系统、包装和标签系统。GMP要求制药企业应具备良好的生产设施与设备，合理的生产过程，完善的质量管理和严谨的检测系统。确保最终产品质量符合预定用途和注册要求[7]。在GMP体系中，QC实验室系统是其中的一个子系统，相对于CNAS体系，GMP中对QC实验室的要求相对比较宽泛。

1.3 ICH Q10《制药质量体系》的主要特点 ICH Q10《制药质量体系》是“国际人用药品注册技术协调会”于2008年6月发布的一个指导原则。ICH由欧盟、美国和日本于1990年启动成立，对药品注册的技术要求在协商达成共识的前提下，制定了一系列技术文件，包括质量、安全性和有效性等方面，已在三方药品审评中得到应用。除欧、美、日外，已有多个国家加入ICH，我国于2017年6月成为ICH正式成员，2018年6月进一步成为ICH管理委员会成员。

ICH Q10是基于ISO质量理念阐述的一个有效的药品质量体系的综合模型，包括了已生效的GMP。ICH Q10中对现行的区域性GMP要求的补充内容是非强制性的[9]。ICH Q10强调了整个产品生命周期的管理，包括药品研发、技术转移、商业化生产和产品终止，这是现代质量管理的理念，扩展了质量管理的范围。本指导原则明确了管理职责要求，提出了应有质量承诺，并设立质量方针、质量规划，建立内部沟通和管理评审机制，确保质量体系的效能。

1.4 ISO9001《质量管理体系》的主要特点 ISO9001是ISO颁布的影响面最广的一个管理体系标准，适用于所有类型的组织。ISO9001有8项质量管理原则：①以顾客为关注焦点；②领导作用；③全员参与；④过程方法；⑤管理的系统方法；⑥持续改进；⑦基于事实的决策方法；⑧与供方的互利关系。

CNAS、GMP、ICH Q10和ISO9001体系各有特点，又自成体系，制药企业QC实验室在实施多个体系时，要结合企业实际并兼顾各体系的要求。

2 制药企业QC实验室在企业中的地位及与相关部门的关联性

QC实验室主要职责有下述各项：根据药典、注册标准、各种法规及企业内部要求制定原辅料、包材、消耗品、中间产品及成品的质量标准，建立检验方法，对检验方法进行确认或验证；负责原辅料、包材、消耗品、验证用物料、水系统和洁净区环境监测样品、稳定性考察样品及其他样品的取样、接收、空白检验记录发放、检验、检验报告的出具；负责水系统、上市产品、稳定性考察样品及QC实验室洁净区及取样室环境监测的趋势分析及报告；制定检验用仪器设备、试剂、试液、标准品、对照品、滴定液、培养基等采购计划及使用计划，做好检验保障；负责对检验过程中发生的偏差、OOS、OOT、OOE的实验室调查；参与质量审计；对委托检验实验室进行审计及管理；参加与质量有关的官方抽验、投诉调查等。

在制药企业，QC实验室与采购、仓储、生产、工程、质量保证等部门有密切联系，如所用仪器设备、化学试剂、培养基、试验用具的采购由采购部门负责购买，所检验样品来自外购或公司自产，实验室的环境控制由工程部门负责，体系管理要有质量保证部门参与等。因此，制药企业的QC实验室与企业相关部门有广泛联系。

3 CNAS、GMP、ICH Q10和ISO9001体系融合的探讨

基于CNAS、GMP、ICH Q10和ISO9001体系的特点，制药企业QC实验室要符合认证认可要求，同时要结合企业实际，按照行业特点制定管理措施。在此，从以下几个方面对CNAS、GMP、ICH Q10和ISO9001体系融合进行探讨。

3.1 文件管理体系 实施CNAS、GMP、ICH Q10和ISO9001体系，均需要制定一系列文件，用以规范体系运行、规范实际操作。

在CNAS-CL01:2018《检测和校准实验室能力认可准则》中，对文件体系提出了明确要求，可按方式A或B实施[6]。

ICH Q10《制药质量体系》是2008年发布的，相对于ISO9001:2015和CNAS-CL01:2018，其后续还没有更新，但其质量理念与ISO9001一脉相承。

在GMP中，并未要求企业制定质量手册，ISO9001:2015和CNAS-CL01:2018也未再提出质量手册的要求，虽然ICH Q10中有质量手册的要求，但从ICH Q10与ISO标准的渊源上来看，很有可能将来会一致起来。

对制药企业QC实验室，其为企业的一部分，基于GMP要求，在企业层面有一些共性文件，如文件编制规程、文件控制规程、偏差管理规程、变更管理规程、风险管理规程等，QC实验室可不必再单独制定这类文件，可直接使用企业层面的文件。对仅适用于实验室的文件，可以单独制定，融入CNAS对检测实验室要求及ICH Q10、ISO9001对管理体系要求，但文件管理纳入企业文件体系中。此类文件诸如：内部审核程序、管理评审程序、仪器设备管理程序、标准物质管理程序、培养基质量控制程序、标准菌种管理程序、生物安全事故处理程序、能力验证程序、各项检验标准操作程序等。

3.2 某些术语的差异 在不同的管理体系中，有的术语含义有差异。例如：CNAS中，验证verification：提供客观证据，证明给定项目满足规定要求。确认validation：对规定要求满足预期用途的验证[6]。

在GMP中，验证：证明任何操作规程(或方法)、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。确认：证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动[7]。

在GMP和药品行业，习惯把validation翻译为验证、把verification翻译成确认。在既实施CNAS又实施GMP体系时，往往引起误解，企业在进行体系实施时感到困惑。如果能有一个术语协调机制，统一协调不同体系之间的术语，应有可能解决这个问题。

3.3 计量管理 计量工作的专业性非常强，制药企业QC实验室的计量管理主要是委托计量和自行计量，从技术能力考虑，QC实验室一般难以自行完成，大多需要委托第三方完成。可以委托官方设立的计量院/所有资质进行仪器设备计量，还有一些通过CNAS认可的第三方校准实验室也可以承担这方面的工作。

CNAS-CL01:2018要求，当测量准确度或测量不确定度影响报告结果的有效性；和(或)为建立报告结果的计量溯源性，要求对设备进行校准[6]。

在GMP中，要求企业应当确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，所得出的数据准确、可靠[7]。

3.4 内部审核、管理评审与自检 在CNAS和ISO9001中，要求定期进行内部审核和管理评审；在ICH Q10中，强调要进行管理评审；在GMP中，要求企业进行自检。虽然GMP中未用内部审核和管理评审的概念，但所要求的自检可以看作是内部审核和管理评审的代名词。不论表述如何，作为QC实验室，定期开展自检、内部审核和管理评审，即基于GMP要求的前提下，引用CNAS和ISO9001相关要求，是保持和持续提升管理水平的重要措施。

3.5 纠正措施与预防措施 与ISO9001:2015相对应，CNAS-CL01:2018也只有纠正措施，而不再提预防措施，引入应对风险和机遇的措施。GMP(2010)和ICH Q10均要求对发现的问题提出纠正和预防措施。ISO9001纠正措施定义是：为消除已发现的违规或其他非期望状况的原因所采取的措施(注：采取纠正措施是为了防止事情再次发生，而采取预防措施是为了防止事情发生)。从这个定义来看，纠正措施的要点是针对问题的原因采取措施防止再次发生，兼具预防措施的作用，这或许是ISO不再提预防措施所考虑的。但基于与QC实验室活动相关的风险和机遇的措施，纳入QC实验室管理有一定的意义。

当然，作为制药企业QC实验室，在实施多个体系时，还是要涵盖到不同体系的要求，并满足相关要求，才能够提高管理水平和确保检验结果准确可靠。

4 结论

制药企业QC实验室是制药质量管理体系的重要组成部分，QC实验室在实施GMP管理的前提下，同时实施CNAS或ICH Q10或ISO9001，能够进一步提升实验室的管理水平，特别是CNAS体系，对实验室所要求的体系要素更加完善，对规范实验室的运行，保证检测结果的质量，能够起到很好的作用。当前，国内外对QC实验室的要求更趋严格，对检验规范性、结果准确性、数据完整性都提出了更高的要求，这也是质量发展的必然要求。在同时实施CNAS、GMP、ICH Q10和ISO9001等多个体系时，必须充分理解和把握各体系的要求，梳理出共性要求和个性化要求，有针对性的采取措施，可以采用相互依托、互为补充的策略，将各体系有机结合、融为一体，这样才能把实验室管理好，进而把质量管理好。