幽门螺杆菌感染与炎症性肠病相关性机制的研究进展

曹立军 李祖鹏 贺学强

解放军联勤保障部队第九二四医院消化科，广西桂林 541002

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是在环境、遗传、肠道感染及免疫等因素共同作用下引发的一组慢性非特异性肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（crohn’s disease，CD），临床上以青壮年多见，其病情反复且不易治愈，是除肿瘤外胃肠道中最严重的疾病之一，成为目前全球的公共卫生问题之一[1-2]。近年来发现IBD发生率在亚洲尤其在我国呈逐年上升的趋势[3]，严重影响患者的身心健康。早期研究[4-5]认为机体全身免疫反应异常、肠道微生物紊乱、遗传易感性及环境改变等多种因素共同作用诱发IBD发生，其中肠道微生物紊乱及免疫异常发挥关键作用，但具体病因及发病机制尚不十分明确。幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，HP）是与人类共存最普遍的病原体之一，属于微需氧革兰阴性杆菌，人类易感染超过50%[6]，并与多种消化道疾病密切相关。研究[7-8]表明，HP感染与多种自身免疫性疾病（包括炎症性肠病、系统性红斑狼疮、肾病等）密切相关，尤其HP感染引发机体肠道微生物紊乱，刺激机体诱导免疫异常，与IBD的发病相关性研究成为近年热点；HP急性感染和长期与机体共存是否诱发IBD发病以及肠道持续炎症状态，目前尚不十分明确。本文现就HP感染与IBD发病的相关性机制进行综述，以便更好地了解二者之间的相互关系，为临床治疗及预防提供新思路。

1 HP感染与IBD流行病学分布关系

HP感染在不同国家和地区的流行病学表现存在很大差异，在西欧和北美医疗卫生条件较好的发达国家的感染率不足30%，但在经济不发达、医疗卫生条件较差的发展中国家HP感染率超过50%[9]。同一个国家内不同地区HP感染率也存在差异，社会经济和卫生条件相对较好、认知水平较高地区HP感染率相对较低[10]。但IBD发病的流行病特点与HP感染呈相反趋势，既往调查发现IBD发病最初在医疗卫生条件较好的欧美发达国家人群中发病率较高，近年来南非、中东、亚洲等国家尤其在东亚地区的HP感染率下降但IBD发病率明显上升[2-11]，出现该现象可能因经济水平的提高和卫生条件及环境的改善，以及对疾病认识程度的加深有关[12]。这种HP感染率与IBD发病率呈负相关的趋势在发达国家中尤为显著。一项调查研究[13]共纳入全球17个国家的80 789例患者，结果显示HP感染与IBD 发病呈负相关（OR=0.426，P＜ 0.01），成人和儿童HP感染率与IBD发病均呈负相关（OR成人=0.446，OR儿童=0.243，均P＜ 0.01）；且HP感染与IBD发病的负相关不存在东、西方地域差异，（OR东方=0.352，OR西方=0.458；均P＜ 0.01）。研究[14]表明细胞毒素相关蛋白 A（cytotoxinassociated protein A，CagA）阳性的HP感染与IBD的发病呈负相关。一项长期随访研究[15]发现根除HP后IBD发病风险显著增加；但另一项随访1年的小样本对照研究[16]发现根除HP与IBD发病无关。上述研究结果显示HP感染率与IBD发病率呈负相关，HP感染较高地区往往IBD发病相对较低。

2 HP感染与IBD肠道微生态变化的相互关系

2.1 HP感染参与IBD肠道菌群失调

既往研究[17]显示肠道微生物群种类和数量的变化与宿主代谢紊乱有密切关系，也是诱发IBD发病的重要因素；HP感染极有可能与肠道微生物群产生交互作用，诱导肠道菌群失调可能是IBD发病的重要因素，HP感染长期存在促使宿主肠道微生态内环境改变，诱发和加重肠道微生物群紊乱，导致IBD发生。另有研究报道HP感染导致机体出现肠道粪肠球菌株种类减少及消化道微生物组群的多样性减少，导致肠道微生物群紊乱诱发IBD发生[18]。在感染肝肠螺杆菌（EHS）的IBD小鼠模型研究[19-20]发现，EHS定植在肠道黏液层中，出现肠道内菌群数量增加，而菌群种类多样性降低，可直接加重IBD小鼠肠道损伤。有研究[21]表明HP感染后能释放脂多糖和胞壁酰二肽，刺激宿主小肠潘氏细胞分泌防御素（defensin）和内源性抗菌多肽类等多种抗菌物质，引发肠道菌群种类和数量减少，导致宿主IBD发生。

2.2 HP感染对IBD肠道菌群潜在保护作用

也有研究[15]发现根治HP治疗后肠道微生态环境出现改变，肠道菌群种类减少，IBD发病风险显著增加，HP感染可能与维持肠道菌群平衡有关。有研究[22-23]报道宿主感染HP后对肠道其他来源的抗原产生的特异性黏膜抗体反应敏感性提高，对肠道其他感染细菌（如空肠弯曲菌和其他致病螺杆菌等）具有一定的抑制作用，在维持肠道菌群平衡中发挥积极作用。除此之外，HP还与一些细菌存在生态位点的竞争关系，可以降低肠道其他来源的感染细菌定植在肠黏膜内的可能性。Yap等[24]发现根除HP后肠道内出现厚壁菌数量增加和拟杆菌数量减少的情况，而且肠道内微生物群种类减少，增加IBD发病机会。研究[25]发现欧美发达国家HP感染率下降，而IBD发病率增加，与根除HP次数有一定的关系，根除HP次数越多，IBD发病率风险越大，根除HP治疗与IBD发病风险之间存在相互关联，但具体机制仍需大量样本进一步研究阐明。

3 HP感染与IBD的相关作用机制

3.1 HP感染参与IBD肠道损伤作用机制

长期HP感染后与宿主共同进化过程中参与细胞免疫，并形成了适应宿主参与免疫的能力，同时产生免疫耐受，以便保证HP长期持久感染。研究[26]表明HP主要通过持续释放多种抗原蛋白，如空泡毒素蛋白及细菌毒素相关蛋白作为毒力因子，导致靶细胞内的多种细胞器损伤，造成细胞窄泡变形，诱使细胞内酪氨酸磷酸化或干扰细胞信号传导，引起增殖与凋亡失衡，并抑制肠上皮细胞损伤修复；HP可与其他具有相同抗原的微生物发生交叉免疫反应，造成小肠和大肠慢性持续性损害，由于HP释放大量代谢产物反复刺激机体产生各种免疫反应，长期反复免疫过程中形成了HP相适应免疫防御能力，导致机体HP持续感染，反而加重了宿主肠道黏膜持续损伤，也报道HP通过自身抗原及代谢产物参与机体全身免疫反应诱导IBD发生发展。有研究[27]表明HP分泌的脂多糖促进了一氧化氮释放，一氧化氮释放增加会干扰肠黏膜细胞DNA的修复，加重黏膜损伤，其中尿素酶及细胞毒素直接损伤回肠或结肠黏膜细胞，激活肠黏膜相关淋巴组织引起炎症发生并促进其发展，直接诱发IBD发生或加重。

3.2 HP感染参与IBD肠道保护作用机制

3.2.1 HP感染降低肠道炎症反应、抗氧化作用 由于白细胞介素（interleukin，IL）-10参与降低机体炎性反应程度发挥重要作用，既往研究[28]表明HP感染后相关抗原及参与的代谢产物刺激机体分泌中性粒细胞活化蛋白调节TLR（Toll样受体），同时刺激增加IL-10的浓度来降低大肠黏膜的炎性反应，对结肠炎有保护作用；HP还可通过抑制盲肠IL-6和IL-17 mRNA表达，诱发肠系膜淋巴结产生IL-10来减弱炎症反应，HP定植后其基因组在慢性炎症性疾病中有一定的抗炎作用[29]。肠内微环境的改变，出现机体内氧化与抗氧化作用失衡，是导致IBD发病重要因素之一[30-31]，研究[32-33]发现HP分泌代谢产物中有一种微型产物为过氧化氢酶，降低机体氧化应激反应，具有发挥抗氧化作用，保护肠黏膜损伤；同时HP感染后产生过氧化氢酶可以通过分解IBD宿主细胞酶代谢过程中产生的氧自由基、炎症因子的表达，来减轻IBD宿主肠黏膜的损伤，获得临床及病理学改善[34]。

3.2.2 HP抗原及分泌产物参与免疫耐受调节作用 动物研究[35]表明HP感染后宿主通过抑制调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs）反应，导致宿主出现淋巴细胞比例失调，尤其是辅助性T细胞Th1和Th2免疫应答之间的平衡失调，诱导宿主免疫耐受后出现HP持续感染。研究[36]显示根除HP治疗后出现Th1型促炎因子增加，而Th2型抑制因子产生（特别是IL-4、IL-5和IL-6）减少，直接导致IBD发生。HP感染后可以通过激活炎症反应刺激IL-18分泌而促进树突细胞（dendritic cells，DCs）向抗原耐受方向分化，根治HP治疗后可导致DCs降低或清除，打破宿主免疫耐受，加重T细胞免疫反应[37]，从而加重宿主肠黏膜损伤。

另有研究[38-39]表明HP抗原及分泌代谢产物刺激宿主表达TLR-2配体，能支配和调节DCs及B细胞等其他固有免疫细胞相互作用，驱动DCs产生耐受性反应，引导Tregs出现偏倚反应，对HP诱导的免疫耐受有重要作用。有研究[40]报道HP感染后诱发宿主肠道内产生大量由黏蛋白（MUC2）组成的黏液，在肠道内形成保护屏障，能减轻肠黏膜炎症。Wu等[41]报道HP感染后影响肠黏膜上皮细胞Dc-SIGN的表达，导致宿主免疫耐受，减轻肠黏膜炎症反应。

4 根治HP对IBD的影响

抗生素的使用对有HP感染与IBD相关性存在密切相关。研究[42]表明抗生素（甲硝唑和环丙沙星）单一或联合使用超过1周均可以降低IBD患者的HP感染率，还发现UC患者的HP感染率明显高于CD患者，可能与CD因并发症反复使用抗生素治疗有关。另有研究[43]表明HP感染率与柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸、激素、免疫抑制剂无明显关系。流行病学资料[44]显示在成功根除HP感染后IBD发病率稳步上升，对于IBD患者或IBD高危人群（例如有阳性家族史），根除HP需谨慎，可能的原因是根治HP治疗打破了长期HP感染所致Thl与Th2免疫应答之间的平衡，从而诱发IBD的发生。

5 小结

综上所述，目前对于HP与IBD相关性的研究结果主要包括HP感染参与IBD发病和对IBD肠道起保护作用两种，其中大多数研究显示HP感染对IBD有肠道保护作用，对于保护作用的相关性机制，目前主要考虑是通过HP感染降低肠道炎症反应、抗氧化作用、HP抗原及分泌产物参与免疫耐受调节作用等多途径来实现，但是否由外界环境、药物相互作用等多种因素共同造成的，目前其确切机制尚不十分明确。因此，对于HP感染与IBD的相关性关系仍需大样本的临床及基础研究报道，为指导临床治疗及预防这两种疾病的发生提供新方法，同时为阐明IBD的致病机制提供新的思路，为寻找IBD治疗开辟新的途径。