儿童瘢痕的治疗进展

刘欣欣 刘选奎 宫泽琨 李钦峰

创伤、烧伤、手术等引起的深部皮肤损伤后均可能出现纤维组织异常增殖，产生病理性瘢痕，即瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕。瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕较难管理，特别是烧伤后瘢痕，这些瘢痕的特征是生长失调，胶原蛋白形成过多，并对患者造成美容和肢体功能破坏；瘢痕局部出现瘙痒、疼痛等症状，均会影响患者的生活质量指数[1]。儿童是一个具有独特生理特征的群体，处于身心发展和发育时期，因此儿童瘢痕防治需求更为迫切。阻止或减缓瘢痕的增长和减轻患儿的自觉症状是儿童瘢痕的主要治疗原则。联合疗法是当前治疗儿童瘢痕的主要手段，包括手术重建、硅胶制品、抗瘢痕外用药物和压力治疗，激光及病灶内注射皮质类固醇、干扰素等其他辅助疗法。针对分子水平靶向治疗（如细胞因子、生长因子和基因疗法）的新疗法目前尚处于开发阶段，被认为具有广阔的应用前景[2]。

1 药物治疗

1.1 硅酮制剂 常见的硅酮制剂有硅胶敷料和硅凝胶。硅胶敷料包括硅胶膜和硅酮敷贴，二者可通过瘢痕组织中的水和作用及局部密合作用软化瘢痕并抑制其生长；对潜在增生性瘢痕及局部皮肤的痛痒症状有良好的治疗效果。临床应用也证实，瘢痕的外观、质地及患者的自觉症状在使用硅酮制剂后明显改善，同时可促进新鲜瘢痕向成熟瘢痕的转化[3]。由于该方法操作简单、无创，因此被常规用于瘢痕早期，伤口愈合后即开始使用，每天使用超过12h，持续至少两个月。对于硅胶片不易贴合的身体部位，可以涂覆硅凝胶。主要不良反应有皮肤干燥、过敏性皮疹等。

1.2 类固醇激素 类固醇激素改善瘢痕的机制主要是通过抑制伤口的炎症过程，减少胶原蛋白合成并增加降解，抑制成纤维细胞增殖及变性，从而抑制纤维细胞生长[4]。也有研究认为是通过局部类固醇与糖皮质激素受体结合介导的血管收缩来抑制瘢痕增生[5]。病灶内注射类固醇激素是最常用的给药方法，通过病灶内注射，可使瘢痕组织变平、变软，减轻症状。临床常用的类固醇激素有曲安奈德和复方倍他米松。有报道使用曲安奈德单独注射或与其他治疗方式联合使用时，曲安奈德的浓度为10～40mg/ml，但单药治疗时推荐浓度为40mg/ml，每月1～2 次[6]。其主要不良反应有局部皮肤萎缩、毛细血管扩张、注射部位疼痛等。成人患者可以选择，但儿童患者慎用。

1.3 A 型肉毒毒素 肉毒杆菌毒素是由革兰氏阳性菌肉毒梭状芽胞杆菌产生可阻断神经肌肉传导的神经毒素。A 型肉毒毒素防治瘢痕的机制是首先通过减少伤口愈合过程中的肌肉紧张，减少伤口张力；其次通过抑制转化生长因子-1（TGF-β1）/Smad和ERK 信号通路降低成纤维细胞的增殖；影响MMP-1 和MMP-2 的表达，增加胶原的降解，从而减少瘢痕的形成[7]；瘢痕组织中血管内皮生长因子（VEGF）过表达，使得瘢痕内血管异常增生，A 型肉毒毒素可通过抑制VEGF 的表达，减少血管的生成。首选的治疗方法是病灶内注射，每次给药剂量70～140U，间隔1～3 个月，持续3 或9 个月，瘢痕外观及局部疼痛、瘙痒感有明显改善。有研究对59例3 个月龄的婴幼儿唇裂术后即刻注射A 型肉毒毒素，术后随访显示A 型肉毒毒素可改善患儿术后瘢痕，且几乎无不良反应发生[8]，因此A 型肉毒毒素治疗瘢痕疙瘩的安全性高，疗效较佳，可适用于婴幼儿，较少出现类固醇激素引起的皮肤萎缩、毛细血管扩张等不良反应[9]。

1.4 干扰素 干扰素（IFN）是一种多功能抗病毒细胞因子，可通过下调TGF-β1 来减低胶原蛋白合成和其他细胞外基质表达，同时增加胶原酶活性，进而抑制瘢痕。有研究表明，IFN-α2b 治疗肥厚性瘢痕后获得改善可能与纤维细胞数量的减少和纤维细胞功能的改变有关，IFN-α2b 通过阻断内皮细胞上VEGF 受体表达，阻断VEGF 生成，从而抑制瘢痕内血管形成；IFN-α2b 治疗后瘢痕改善可能与瘢痕血管生成减少有关[10]。Euler 等[11]的一项研究用IFN-γ、曲安奈德分别对正常皮肤和瘢痕组织中成纤维细胞进行干预处理，结果显示二者联合应用对瘢痕中成纤维细胞增殖起抑制作用，而对正常成纤维细胞没有额外的抗增殖作用；此外，联合治疗方案还可降低I 型胶原蛋白的合成，从而抑制瘢痕增生，因此IFN-α2b 联合曲安奈德注射治疗瘢痕的效果较满意，注射后相关的不良反应主要包括局部疼痛、机体流感样症状等。

1.5 碱性成纤维细胞生长因子 碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）是生长因子（FGF）和信号蛋白家族的成员之一，可促进伤口愈合。研究报道使用bFGF 等生长因子可提高儿童和成人烧伤伤口愈合效果，并最大限度地减少瘢痕形成[12]。但bFGF 治疗瘢痕的确切机制尚不清楚。有研究显示bFGF 通过影响胶原分布、α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和TGF-β1 表达来防止胶原蛋白的过度皮肤沉积。此外，bFGF 可降低胶原密度，降低纤连蛋白、金属蛋白酶-1、胶原Ⅰ和胶原Ⅲ的组织抑制剂的表达，并使基质金属蛋白酶-1（MMP-1）和凋亡细胞显著升高从而减少瘢痕形成，促进伤口愈合，bFGF 给药治疗后瘢痕外观与对照组相比有明显改善[13]。此外局部给予bFGF 可能会逆转皮瓣存活率，局部皮下注射bFGF 可改善并维持皮肤软组织放射治疗后的组织活力[14]。因此bFGF 为瘢痕治疗提供新的治疗途径，且无不良反应，可应用于婴幼儿。

2 压力治疗

压力疗法就是用弹性组织物对愈合部位持续压迫从而预防或治疗肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩。目前压力疗法的作用机制尚不十分明确，推测是由于压力引起局部瘢痕周围皮肤血管闭塞，限制炎症细胞因子、营养物质和氧气向瘢痕组织输送，降低瘢痕组织供氧，减少胶原蛋白Ⅰ和Ⅲ表达，进而减少胶原纤维的合成，达到治疗增生性瘢痕的目的[15]。此外压力疗法可导致磷酸化的c-Jun N 端激酶（JNK1）和丝裂原活化蛋白激酶增加，影响瘢痕形成信号通路，推测可能是其另一种作用机制。压力疗法主要包括压力衣疗法（PGT）、海绵加压固定和弹力绷带压迫等，其中PGT 在患儿烧伤中应用较为广泛。PGT 有助于新生组织的胶原纤维在正常模式下生长，使机体愈合过程趋于正常化。在伤口完全闭合但瘢痕较为脆弱时开始压力衣治疗最为有效，一般压力控制在15～25mmHg，可减少毛细血管流量，从而限制患处的氧气和营养物质供应并阻止胶原蛋白的产生。建议每天佩戴23h，持续长达18 个月或直到疤痕成熟，最终获得整体瘢痕外观的改善[16]。主要不良反应包括局部皮肤瘙痒、疼痛、破损，骨骼生长改变等，患者依从性会相应降低。

3 激光治疗

激光是一种电磁能量，可以精确地聚焦在特定的病变上。随着激光在各种皮肤病治疗中的应用被广泛报道，激光疗法逐渐成为瘢痕治疗研究的热点。目前激光种类主要有脉冲染料激光（PDL）、1064-nm Nd：YAG 激光器、剥脱性CO2点阵激光。瘢痕组织早期会有大量血管增生，这种异常的血管增生为炎症细胞进入早期瘢痕提供了便利的途径。激光疗法的作用机制：PDL 主要通过局部汽化来选择性地破坏新生血管，减少组织血供，产生低氧血症，从而减少驱动瘢痕形成的炎症反应；此外PDL还可促进成纤维细胞凋亡，减少胶原蛋白分泌，其对正常组织损伤相对较小[17]。因此PDL 可有效减少瘢痕外观和瘙痒症状。在早期瘢痕形成或炎症阶段进行激光治疗可以进一步改善瘢痕。点阵激光技术中“微剥脱”可产生足够的热损伤，达到比PDL 更大的深度。该激光可导致成纤维细胞凋亡，并随之启动再生修复程序，激活表皮干细胞；同时启动组织愈合机制，减少胶原蛋白Ⅰ/Ⅲ合成；抑制TGF-β1 表达，引起胶原增生与重塑，进而改善和治疗瘢痕[18]。其中治疗肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩应用最广泛的是PDL，推荐能量为6.0～7.5J/cm2（7mm光斑）或4.5～5.5J/cm2（10mm 光斑），需要2～6 次治疗。1064-nm Nd：YAG 激光也可用于治疗肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩，推荐能量为14J/cm2（5mm 光斑），每3～4 周重复1 次治疗[19]。PDL 和1064-nm Nd：YAG激光均可抑制炎症细胞因子达到肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩，从而抑制瘢痕的发展，二者疗效比较差异不显著[17]。研究报道PDL 联合剥脱性CO2点阵激光对小儿早期大面积烧伤瘢痕治疗效果明显，治疗周期短，不良反应少，可以缓解症状，提高儿科患者的生活质量，值得在临床上推广和应用[20]。有报道595nm PDL 与CO2点阵激光结合可抑制TGF-β1和增殖细胞核抗原（PCNA）表达从而治疗肥厚性瘢痕[19]。激光联合治疗为肥厚性瘢痕提供了新的治疗策略。激光治疗的可能副作用包括色素沉着过度、色素减退、局部刺痛感、水疱形成和术后紫癜等。

4 手术治疗

手术切除是肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩的主要治疗方法，其主要目标是改善由瘢痕挛缩引起的功能损害；次要目标是缩小瘢痕范围，改善瘢痕外观。通常伤口愈合的重塑阶段会持续1年以上，因此1年内的初级伤口往往会通过药物、激光进行保守治疗。如果没有明显改善，或伤口瘢痕增生形成瘢痕疙瘩的患儿需考虑手术切除。较小瘢痕切除时设计切口线或局部皮瓣应与皮肤张力线平行，较大瘢痕修复的特殊技术包括连续部分切除、术中周围组织扩张和全层皮肤移植、区域皮瓣等[21]。单独手术切除瘢痕疙瘩的复发率为45%～100%，往往后期效果不理想，可以增加多种方式联合治疗，有报道术中减张缝合可降低创缘两侧的张力，并且术后联合电子线照射治疗，对复发性瘢痕疙瘩是一种有效方法[22]。该方法儿童患者慎用。

4.1 瘢痕内切除术 瘢痕内切除术适用于瘢痕面积较大患者，切除部分瘢痕，达到松解瘢痕挛缩的目的。瘢痕内切除术需严格遵循无张力原则，术前根据患者的瘢痕形状大小、解剖部位、局部皮肤的松弛程度，计算瘢痕切除量与切除范围，保留部分瘢痕皮肤，修整瘢痕皮肤厚度需等于周围正常皮肤，进而提高缝合后的效果。同时该技术可防止瘢痕疙瘩内真皮深处的损伤。因此，切除瘢痕疙瘩的中央部分，通过留下更可能经历程序性死亡的细胞降低瘢痕复发率[23]。但有学者认为目前没有足够的证据支持瘢痕内切除，大多数孤立的切除技术及使用辅助技术的复发率仍然较高[24]。

4.2 LBD 减张缝合技术 在预防瘢痕中最重要的可控因素是增殖和重塑阶段的伤口张力，因此减张在伤口愈合重塑过程中尤为重要，这取决于切口设计的选择。传统的切口通常为松弛的皮肤张力线，但在高表面张力区域不存在这样的线。因此临床逐渐引用一种新型缝合技术—LBD 减张缝合技术，也称为深部埋置环形褥式缝合技术，该技术可明显减轻术中及术后切口张力，显著改善术后瘢痕形成，提高患者生活质量，该缝合可适用于所有有张力切口的缝合[25]。术后1 周～3 个月采用医用皮肤减张闭合器或减张胶带进行护理，可减轻重塑伤口必须承受的张力，改善血液循环，达到术后瘢痕恢复满意效果。

5 间充质干细胞（MSC）治疗和脂肪移植

肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩中炎症反应是其主要特征，MSC 疗法可预防或减弱过度的炎症过程。有研究报道MSC 可抑制肥厚性瘢痕中成纤维细胞中的p38/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路从而抑制胶原沉积和瘢痕形成[26]。同时MSC 可下调肌成纤维细胞分化和降低I 型胶原，α-SMA 和胶原沉积的基因表达从而减少胶原蛋白产生来对抗纤维化活性[27]。治疗方法包括全身注射、伤口部位局部注射、皮内注射或皮下注射等。尽管MSCs 具有抗炎和抗纤维化作用，但有报道称MSCs 可能具有促炎作用[28]。

脂肪移植（AFG）是一种治疗瘢痕疙瘩的新技术，其作用机制推测是转移的脂肪组织将脂肪组织衍生的MSCs 传递到伤口。对于肥厚性瘢痕或瘢痕疙瘩患者进行自体脂肪移植后，瘢痕得到很好的改善[29]。副作用主要有局部红斑、水肿和血肿等。此外，在患有自身免疫性疾病的烧伤瘢痕和瘢痕挛缩的患者中，该技术可缓解局部瘢痕的疼痛感[30]。

6 小结

目前肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩形成的发病机制尚不十分明确，多认为肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩由伤口愈合异常引起。增殖过程中细胞外基质的增多及重塑过程中细胞外基质沉积参与发病过程。同时遗传和全身因素也参与其中。防治儿童瘢痕形成以及术后瘢痕复发的很多治疗方法仍处于试验阶段，尚需大量的临床研究。目前单独使用药物治疗难以取得良好的效果，多种方式联合应用是目前瘢痕治疗的主要方法。任何治疗方法均需要对患儿进行长期随访，观察其最终有效率和痊愈率。随着医学科技水平的进步，对瘢痕的形成机制有望在分子水平进一步阐明，不久的未来应该可以找到一种最佳的联合治疗方法，最大程度地增加治疗有效率，降低复发率。