感染性心内膜炎致颅内感染及蜂窝组织炎1 例抗感染用药监护及分析

周安琴，张登亮

1.西南医科大学附属中医医院，四川 泸州 646000；2.泸州市人民医院，四川 泸州 646000

感染性心内膜炎（infective endocarditis，IE）是指由细菌、真菌和其他微生物直接感染而产生的心脏瓣膜或心室壁内膜炎症。近年来，IE 的发病率呈上升趋势，已成为一种常见的心血管疾病。其临床表现复杂多样，最常见表现是发热，多伴食欲减退和消瘦等；赘生物脱落形成菌栓随血液游走可导致其他病变，如急性脑梗死及颅内感染。IE 的抗感染治疗方案复杂、疗程长。本文对一例感染性心内膜炎致颅内感染及左足蜂窝组织炎患者的抗感染方案进行用药监护及分析，展现临床药师在临床工作中的价值和意义。

1 临床资料

1.1 病史摘要

男，31 岁，体质量60 kg，因“发热1 月余”于2021 年7 月14 日入院。1 月前患者自觉发热，多在夜间发生，患者未予以重视，10 d 前出现活动耐量下降，走平路100 m 即感喘累，无胸闷、胸痛、心悸、双下肢水肿、夜间阵发性呼吸困难等不适。3 d 前患者突发右侧肢体无力，2 d 前患者发热，伴剧烈头痛，难以忍受，无恶心、呕吐、视物模糊、视物旋转等不适，于当地医院就诊。院外曾予以头孢曲松抗感染（2 g，ivgtt，qd），甘露醇降颅内压等治疗，患者症状无好转，遂至西南医科大学附属中医医院急诊，考虑瓣膜赘生物脱落致脑梗死可能，收入心血管内科。否认手术外伤史、牙科操作史、吸毒史、食物药物过敏史。

入院查体。T：38.4 ℃；P：104 次/min；R：23次/min；BP：128/56 mm Hg。精神可，对答切题，颈静脉无怒张，双肺呼吸音清，未闻及明显干湿啰音。心律齐，心界向左扩大，主动脉瓣区可闻及舒张期3/6 杂音。腹软，无压痛及反跳痛，双下肢无水肿。左足背稍红肿，皮温高。颈阻（+），左侧肌力V 级，右侧肌力Ⅳ级，右侧肢体感觉减退，右侧病理征（+）。心肌标志物：D-二聚体854 ng/mL，肌酸激酶同工酶（CK-MB）＜2.0 ng/mL，肌红蛋白（MYO）25 ng/mL，肌钙蛋白I（TNI）0.11 ng/mL，N末端前体B 型脑利钠肽（NT-proBNP）1 070 pg/mL。血常规：白细胞计数（WBC）11.32×109/L，中性粒细胞百分比（N%）0.86；肝功能：谷丙转氨酶（ALT）11 U/L，谷草转氨酶（AST）12 U/L；肾功能：肌酐59 μmol/L；C 反应蛋白（CRP）66.3 mg/L；降钙素原（PCT）0.14 ng/mL。心脏彩超：主动脉瓣赘生物形成（16.7 mm×10.7 mm）伴重度关闭不全；左室增大。头颅磁共振：左侧丘脑区、海马及左侧脑室颞枕角旁异常信号，考虑急性脑梗死可能大。心脏彩超：（1）主动脉瓣瓣膜病变，考虑无冠瓣瓣体脱垂、赘生物形成，主动脉瓣中-重度反流；（2）考虑心肌致密化不全；（3）左室增大；（4）左室舒张功能减退。病程中最高体温为39 ℃；血培养：血链球菌，对万古霉素、利奈唑胺、头孢噻肟敏感，青霉素中介。

入院诊断：感染性心内膜炎，急性脑梗死。

1.2 治疗过程及药学监护

入院（2021 年7 月14 日）立即抽双瓶双套血培养，后经验性给予万古霉素1 g，ivgtt，q12h+头孢曲松4 g，ivgtt，qd 抗感染；甘露醇25 g，ivgtt，q8h 减轻脑水肿；呋塞米20 mg，po，qd 利尿等治疗。

7 月15 日请药学部会诊，临床药师认为头部及脚部病变不排除菌栓所致，建议继续当前治疗方案，并行万古霉素血药浓度监测，建议谷浓度控制在15～20 μg/mL。若3 d 后患者体温及感染指标未改善，建议加用庆大霉素。同时特别交代万古霉素注意事项：（1）控制药液浓度：稀释至浓度不高于5 mg/mL的输液供静脉滴注；（2）控制滴注速度：最大输注速度不超过10 mg/min，滴注时间不低于1 h［1］；（3）告知患者及家属在用药过程中若出现皮肤潮红或瘙痒需立即报告医生或药师。此外，肾毒性是万古霉素最主要的不良反应，联用利尿剂是使用万古霉素患者发生急性肾损伤的独立危险因素［2］，该患者同时在使用呋塞米，因此应密切关注患者肾功能情况。

7 月17 日患者体温37.1 ℃，头痛、左足背红肿发热较前稍好转，复查血常规：WBC 10.24×109/L，N% 0.85；CRP 64.7 mg/L；PCT 0.12 ng/mL；肌酐75 μmol/L。胸外科评估手术意见：患者有手术指征，但目前处于脑梗急性期，不宜行体外循环手术，建议继续抗感染治疗。

7 月19 日患者再次发热（37.9 ℃），血培养结果为阴性，胸片示肺部未见异常。7 月21 日患者仍发热，最高38.4℃，头痛较前加重，患者右手指末端肿胀伴皮温升高。

7 月22 日停用头孢曲松，加用阿米卡星800 mg，ivgtt，qd。行腰椎穿刺，脑脊液清亮，颅内压正常。脑脊液生化：氯121 mmol/L，葡萄糖1.9 mmol/L，脑脊液蛋白2.32 g/L；脑脊液常规：无色、透明，蛋白（潘氏）阳性1+，细胞总数238×106/L，有核细胞158×109/L，多核细胞占0.21，单核细胞占0.79；脑脊液巨细胞病毒及单纯疱疹病毒DNA 定量阴性。当日万古霉素血药浓度6.7 mg/L。临床药师认为患者头痛原因不排除菌栓脱落导致颅内感染可能，目前万古霉素血药浓度偏低，建议将万古霉素剂量调整为1 g，q8h，并继续使用头孢曲松。

7 月23 日患者诉头痛无缓解，脑脊液培养未查见隐球菌、抗酸杆菌，头颅MRI：左侧丘脑、脑干、海马、颞枕叶及左侧环池异常信号，考虑炎性病变并脓肿形成可能。

7 月24 日停用阿米卡星，重新加用头孢曲松4 g，ivgtt，qd，并将万古霉素加量至1 g，ivgtt，q8h，停用甘露醇。复查肌酐69 μmol/L。之后患者未再发热，头痛逐渐减轻。

7 月30 日患者诉轻微头晕，右侧肢体、面目仍感麻木，左足及右手指末端红肿减轻，皮温不高。复查心脏彩超提示主动脉瓣赘生物较前稍减小（14.1 mm×9.3 mm）。

8 月2 日复查万古霉素血药浓度16.32 mg/L。8 月3 日患者再次诉左侧头颅颞部疼痛，体温36.3 ℃，复查头颅CT：左侧基底节区、丘脑、左侧大脑脚、脑干、左侧海马、左侧颞枕叶及左侧小脑半球低密度影，较7 月21 日范围增大。请神经内科会诊后考虑为感染性病变导致的水肿范围增大，而非梗死病灶扩大，重新加用甘露醇25 g，ivgtt，q8h 减轻脑水肿。

8 月4 日复查感染指标：WBC 6.19×109/L，N% 0.65；CRP 9.26 mg/L；PCT 0.12 ng/mL；肌酐71 μmol/L，复查双瓶双套血培养。

8 月5 日患者诉头痛减轻。8 月6 日将头孢曲松更换为哌拉西林他唑巴坦4.5 g，ivgtt，q8h。

2 结果

8 月9 日患者头痛完全消失，所有培养结果回示均为阴性，8 月13 复查肌酐79 μmol/L。8 月17 日复查头颅MRI，对比7 月23 日结果，脓肿范围缩小，8月25 日复查PCT 0.06 ng/mL，8 月27 日复查心脏彩超提示赘生物进一步缩小（13.9 mm×8.2 mm）。患者病情稳定，于8 月30 日转至外院行手术治疗。出院诊断：（1）感染性心内膜炎，主动脉瓣赘生物形成伴重度关闭不全，左室增大，心力衰竭，心功能Ⅲ级；（2）脑栓塞；（3）颅内感染；（4）左足蜂窝组织炎。

3 讨论

3.1 初始治疗方案分析

该患者以反复发热为主要表现，血培养提示血链球菌，心脏超声提示主动脉瓣赘生物形成，感染性心内膜炎（IE）诊断明确。IE 病原菌主要以革兰阳性菌为主，其中最常见的为链球菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌［3］。患者药敏提示对头孢噻肟敏感，根据CLSI《M100 抗微生物药物敏感性试验执行标准》，可根据头孢噻肟药敏结果推导头孢曲松的敏感性。且我国专家共识［4］也推荐头孢曲松可作为链球菌所致感染性心内膜炎首选方案，但院外予以头孢曲松治疗效果不佳，仍发热伴剧烈头痛，因此不排除其他病原菌可能，也可能是头孢曲松用量不足。IE 的治疗强调使用杀菌剂、大剂量、长疗程、静脉给药、联合用药的原则。针对天然瓣膜感染性心内膜炎，《热病——桑福德指南抗微生物治疗2020 版（新译第50 版）》［5］推荐在等待培养结果时可经验性给予万古霉素15～20 mg/kg，q8h～12h+头孢曲松2 g，qd 或庆大霉素1 mg/kg，q8h 治疗。头孢曲松对链球菌具有较好的杀菌效果，万古霉素对于耐药葡萄球菌、肠球菌具有较好杀菌效果，联合使用可更好地覆盖常见致病菌。同时，该患者入院时发热伴剧烈头痛，左足背红肿伴皮温，其头部和脚部病变不排除感染性菌栓随血液游走所致，万古霉素和头孢曲松在颅内及皮肤软组织均有较好的组织浓度，因此入院经验性给予“万古霉素1 g，ivgtt，q12h+头孢曲松4 g，ivgtt，qd”抗感染合理。

3.2 初始治疗方案疗效不佳的原因

入院后第5 天患者再次发热伴头痛加重，考虑感染控制不佳，血培养结果为阴性。当日查万古霉素血药浓度为6.7 μg/mL。万古霉素治疗窗较窄，个体间差异大，其肾毒性、耳毒性对人的影响较大［6］，所以，临床应用时建议行血药浓度监测。万古霉素谷浓度常规推荐10～15 μg/mL，若患者为重症感染等，可将谷浓度适当提升至15～20 μg/mL［7］。该患者合并感染性心内膜炎及颅内感染，谷浓度的目标范围应为15～20 μg/mL，而当前使用剂量远低于目标浓度。原因可能有以下两点：（1）万古霉素用量不足，（2）甘露醇可通过增加血容量，造成肾血流量增加，还可扩张肾血管，造成肾小球滤过率增高，从而使万古霉素的排泄增加［8］。因此临床药师建议将万古霉素加量至1 g，ivgtt，q8h。同时，因阿米卡星在颅内的分布浓度不如头孢曲松，因此建议继续加用头孢曲松。

3.3 患者后续治疗方案分析

患者8 月3 日再次头痛，临床医生考虑为颅内感染加重，遂将头孢曲松更换为哌拉西林他唑巴坦。临床药师认为无需更换抗菌药物，原因如下：（1）患者感染指标较入院时明显下降，心脏瓣膜赘生物较前体积缩小，证明当前抗感染方案有效；（2）患者重新使用甘露醇1 d 后头所致痛即减轻，表明患者头痛为脑水肿未完全吸收所致；（3）哌拉西林他唑巴坦对链球菌的杀菌活性不及头孢曲松；（4）哌拉西林他唑巴坦在颅内的分布浓度不及头孢曲松；（5）万古霉素联合使用哌拉西林他唑巴坦会增加急性肾损伤的发生风险［9］。但临床医生最终未采纳临床药师建议。这也是临床药师工作中面临的挑战之一，医生不采纳临床药师的建议，主要有以下原因：（1）临床医生对临床药学认识不足，认为药师的职责仅限于传统的药品调剂工作；（2）临床药师参与临床实践较少，未能取得临床医生的信任。因此，临床药师应进一步提升自己的专业知识，积极参与临床查房，多与临床医生沟通，彼此建立信任关系，以更好地促进临床合理用药。

感染性心内膜炎具有破坏力强、病死率高的特点，国际心内膜炎协会的调查数据显示，感染性心内膜炎的住院病死率可达17.7%［10］，其药物治疗的特点是需要长疗程静脉使用抗菌药物，临床药师在整个过程中对治疗方案的疗效及不良反应进行用药监护，并向医生、护士及患者交代用药注意事项，通过血药浓度监测结果分析协助医生调整用药方案，最终达到满意的治疗效果。