专项集采后德谷门冬双胰岛素对比甘精胰岛素U300 的长期成本-效果分析

罗琼，胡明

四川大学华西药学院，四川 成都 610041

糖尿病是国际公认的四大慢性非传染性疾病之一，给国家、卫生体系、患者及其家庭带来了沉重负担。2021 年数据显示［1］，全球糖尿病患病率10.5%，糖尿病卫生支出达9 660 亿美元。我国糖尿病患病人数居世界第一位，20～79 岁糖尿病患者人数达1.41 亿人，其中51.7%的糖尿病患者未被诊断，糖尿病相关死亡人数近140 万，糖尿病健康支出达1 653 亿美元，排名全球第二，我国糖尿病防控形势依然严峻。

胰岛素是糖尿病治疗的重要手段，2 型糖尿病患者随着病情进展，胰岛β 细胞功能减退，需要胰岛素治疗以达到有效的血糖控制［2］。为降低糖尿病患者使用胰岛素治疗的经济负担，2021 年9 月我国启动第六批国家组织药品集中带量采购（胰岛素专项），随后经过报量、报价等环节，于11 月26 日在上海开标，产生中选结果［3-4］。本次集采涵盖临床常用的二代人胰岛素和三代胰岛素类似物，囊括了餐时、基础、预混等16 个通用名品种。11家企业的42 个产品拟中选，拟中选产品平均降价48%，最高降幅在70%以上。

随着胰岛素专项集采落地实施，中国糖尿病患者用药负担将进一步降低。德谷门冬双胰岛素于2020 年经国家医保谈判纳入医保目录，是首个经医保谈判降价纳入医保目录的胰岛素品种，未列入集采范围。由于市场上其他胰岛素价格的变化，药物经济学评价结果也应有相应的动态更新。甘精胰岛素U300 是2020 年底在我国上市的新一代基础胰岛素，本研究以甘精胰岛素U300 为对照药品，基于集采中选价格，对中国2 型糖尿病患者使用德谷门冬双胰岛素对比甘精胰岛素U300 的起始治疗进行成本效果评价，为临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 模型介绍

本研究从中国卫生体系角度出发，采用IQVIA CORE 糖尿病模型模拟中国2 型糖尿病患者使用德谷门冬双胰岛素对比甘精胰岛素U300 治疗的长期健康产出和直接医疗成本。

CORE 模型是Palmer 等针对1 型和2 型糖尿病治疗方案的临床及经济学评估而设计开发的、经过长期验证和专家评审的卫生经济学评价模型［5-6］。CORE 模型由17 个相互关联的马尔科夫子模型组成，并通过蒙特卡罗模拟技术模拟患者糖尿病及其并发症的发展过程，糖尿病及其并发症间的转移概率主要来源于英国糖尿病前瞻研究（the UK prospective diabetes study，UKPDS）和费明汉心脏病研究（Framingham heart study）。通过输入模型模拟队列的患者基线信息、并发症风险因素、临床试验结果、降糖及并发症治疗成本、健康效用值等参数，可以模拟出研究方案治疗后的疾病进展情况和并发症发展情况、LY、QALYs、总成本等。

考虑到2 型糖尿病为长期慢性疾病，本研究将研究时限设为30 年。根据《中国药物经济学评价指南2020》建议，成本和健康产出结果均采用5%的贴现率［7］。

1.2 模型参数及数据来源

1.2.1 临床疗效数据 由于缺少中国人群使用德谷门冬双胰岛素与甘精胰岛素U300 直接比较的相关研究，因此，本研究采用Onishi 研究（NCT01272193）［8］和EDITION AP 研究（NCT02855684）［9］及其中国亚组分析结果［10］，通过间接比较得到模型所需的临床疗效参数。

Onishi 研究［8］是一项为期26 周，多中心、开放、随机、平行对照的治疗达标临床试验，共纳入296 例既往未使用胰岛素治疗的2 型糖尿病患者。治疗26 周后，与甘精胰岛素U100 组相比，在疗效方面，德谷门冬双胰岛素降低糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）的效果更显著（治疗差异：-0.28%，P＜0.01）。在安全性方面，德谷门冬双胰岛素组的总体确证性低血糖发生率降低27%，夜间确证性低血糖发生率降低25%。

EDITION AP 研究［9］是一项为期26 周，亚太地区多中心、开放、随机、平行对照的非劣效性临床试验。纳入的598 例既往未使用胰岛素治疗的2 型糖尿病患者以2∶1 的比例随机分配接受每日一次甘精胰岛素U300 或甘精胰岛素U100 治疗26 周。研究结果证实了甘精胰岛素U300 与甘精胰岛素U100 在降低HbA1c 方面的非劣效性，两组HbA1c 变化幅度分别为1.6%、1.5%，组间差异0.02%（95%CI：0.10%～0.14%），均小于预先设定的非劣效性界值。此外，两组在全天任意时间的严重/确证性低血糖发生率差异无统计学意义［RR 值95%CI：0.86（0.70～1.05）］。EDITION AP 中国亚组分析结果也显示，两组HbA1c 降幅分别为1.59%、1.64%，组间差异0.05%（95%CI：-0.09%～0.18%），除发生至少1 次重度和（或）证实夜间低血糖患者比例（31.5%vs42.0%，P=0.03）外，两组其他疗效及安全性指标均差异无统计学意义。

根据EDITION AP 研究及其中国亚组分析，每日一次甘精胰岛素U300 或甘精胰岛素U100 经26 周治疗后在降HbA1c 疗效和低血糖事件发生率方面差异无统计学意义。因此，模型基础分析的临床疗效数据均使用Onishi 研究结果，见表1，并通过调整低血糖数据进行敏感性分析，以确保研究的完备性。

表1 模型中干预组和对照组临床疗效参数

输入模型的患者基线特征来源于Onishi 研究和公开发表的文献。人群基线特征及并发症患病率总结见表2。

表2 模型中患者的基线信息及并发症患病率

1.2.2 成本与效用值 本研究从卫生体系角度出发仅测算直接医疗成本，包括降糖治疗成本（胰岛素药品、针头成本），疾病管理成本及并发症治疗成本。德谷门冬双胰岛素（3 mL∶300 IU 畅充装）的价格为2020 年国家医保谈判价格，甘精胰岛素U300（1.5 mL∶450 IU 预填充）为2021 年国家药品集中带量采购中标价格，针头成本采用2022 年1 月32 g 规格针头的全国中标价（2.57 元/支）。基于一项真实世界研究中的中国人群基础胰岛素使用的日剂量15.38 IU/d［15］，并使用Onishi 研究、EDITION AP 研究中国亚组中胰岛素日剂量的比值（0.966、1.175）［8,10］计算得到模型中德谷门冬双胰岛素及甘精胰岛素U300 的日剂量分别为14.87 IU/d、18.10 IU/d。通过［胰岛素单支价格/300（或450）×胰岛素日剂量×365+针头价格×注射次数×365］计算年降糖治疗成本。糖尿病疾病管理成本和并发症治疗成本参考我国公开发表的文献［16-17］，并通过中国医疗保健类居民消费价格指数调整到2020 年水平，见表3。糖尿病相关健康状态的效用数据均来源于当前已发表研究［18-20］，见表4。

表3 模型中疾病管理成本和并发症治疗成本（元/年）

表4 模型中各健康状态下的效用值

1.3 敏感性分析

为检验本研究结果的稳健性，评价关键假设和参数值的变动对研究结果的影响，进行单因素敏感性分析和概率敏感性分析。单因素敏感性分析变量选择理由及参数调整方案如下：（1）基于国内外学术界存在的贴现率选择争议，成本和效果贴现率分别调整为0%、3%、8%。（2）慢性病模型长期模拟的结果易受到模拟时间的影响，故将模型研究时限分别设为10 年、20 年、40 年、50 年。（3）尽管临床试验中甘精胰岛素U300 与甘精U100 治疗后的低血糖事件发生率差异无统计学意义，为避免直接使用甘精胰岛素U100 的临床疗效数据模拟可能造成低估甘精胰岛素U300 所带来的低血糖事件减少，根据EDITION AP 研究中两组间低血糖发生率比值比调整疗效数据，即以甘精胰岛素U300 组低血糖发生率降低14%进行敏感性分析。（4）德谷门冬双胰岛素在中国上市有笔芯装的规格，采用胰岛素笔芯价格进行敏感性分析。（5）基于EDITION AP研究中甘精胰岛素U300 较甘精胰岛素U100 日剂量增加15.8%，调整甘精胰岛素U300 日剂量至 17.83 IU/d。（6）基于另一项中国2 型糖尿病患者胰岛素剂量的荟萃分析［21］，基础胰岛素日剂量18.33 IU/d及临床研究中胰岛素日剂量的比值（0.966、1.175）计算德谷门冬双胰岛素组、甘精胰岛素U300 组日剂量分别为17.70 IU/d、21.54 IU/d。概率敏感性分析模拟1 000 次抽样计算过程，考察所有参数在相应范围内变动时基础分析结果的变化情况，分析结果以增量成本-效果散点图展示。

2 结果

2.1 基础分析结果

CORE 模型模拟30 年的健康结果和成本结果显示，德谷门冬双胰岛素组和甘精胰岛素U300 组患者获得的平均生命年分别为11.837 年和11.809 年，获得的质量调整生命年分别为9.336 QALYs 和9.184 QALYs。与甘精胰岛素U300 组比，德谷门冬双胰岛素组的生命年和质量调整生命年分别增加了0.028年和0.152 QALYs。德谷门冬双胰岛素组和甘精胰岛素U300 组患者的直接医疗成本分别为217 709 元、225 180 元，前者较后者节约7 471 元，成本节约主要归因于相关并发症患病率及治疗成本的减少，见表5。

表5 糖尿病患者长期健康产出及成本模拟结果

德谷门冬双胰岛素与甘精胰岛素U300 治疗方案相比，可使患者多获得0.152 个QALYs，同时节省直接总医疗成本7 471元，是成本节约的治疗方案。

2.2 敏感性分析结果

单因素敏感性分析结果见表6，在本研究设定的敏感性分析范围内，德谷门冬双胰岛素仍是成本节约的治疗方案。调整贴现率、模拟时间、低血糖事件发生率、胰岛素治疗日剂量、药品价格，德谷门冬双胰岛素组均为绝对优势方案。其中，贴现率和两组的低血糖事件发生率对模型分析结果影响较大，但结论与基础分析均一致。

表6 单因素敏感性分析结果

概率敏感性分析中模拟了1 000 次抽样计算过程，增量成本-效果散点图显示，绝大多数散点位于第四象限，即德谷门冬双胰岛素组与甘精胰岛素U300 组比较成本更低而健康产出更高，具有绝对经济优势，详见图1。以2021 年中国的1 倍人均GDP（80 976 元）作为意愿支付阈值，德谷门冬双胰岛素更具经济学优势的概率超过95%，成本效果可接受曲线见图2。

图1 概率敏感性分析增量成本-效果散点图

图2 成本-效果可接受曲线

3 讨论

本研究从中国卫生体系的角度，采用CORE 模型评价了中国2 型糖尿病患者使用德谷门冬双胰岛素对比甘精胰岛素U300 的长期健康产出、医疗成本及成本-效果。研究结果显示，与甘精胰岛素U300 相比，德谷门冬双胰岛素能够带来更长的生命年和质量调整生命年，并且还节约了直接医疗成本，是成本节约的治疗方案。甘精胰岛素U300是U100 基础上的新剂型，此前有学者评价了甘精胰岛素U100 与德谷门冬双胰岛素在中国的长期成本效果，显示德谷门冬双胰岛素组具有绝对经济优势［22］。本研究是国家组织胰岛素集中带量采购后，首次针对德谷门冬双胰岛素治疗的经济性评价，采用胰岛素专项集采的中标价格对治疗成本进行了更新，更加符合中国卫生体系下2 型糖尿病患者的胰岛素使用情境，及时更新的药物经济学评价能对相关卫生决策及临床用药提供更即时的参考。

因为缺少德谷门冬双胰岛素与甘精胰岛素U300 直接比较的临床试验，本研究基于公开发表的EDITION AP 研究及其中国亚组的临床试验结果，假设甘精胰岛素U100 与甘精胰岛素U300 对于相同基线人群的降HbA1c 疗效和减少低血糖事件发生的结果具有一致性，在此基础上使用甘精胰岛素U100 与德谷门冬双胰岛素对比的Onishi 研究结果实现德谷门冬双胰岛素与甘精胰岛素U300 的间接比较。为探究这一关键假设可能对模拟结果造成的变动并验证结果的稳健性，本研究进行了一系列针对胰岛素剂量及低血糖事件发生率的敏感性分析，均证实了研究结果的可靠性。

本研究也存在一定局限性：（1）由于缺少德谷门冬双胰岛素与甘精胰岛素U300 的头对头直接比较的临床试验，本研究通过间接比较使用了Onishi研究的临床疗效及治疗数据，未来有待于基于中国人群的德谷门冬双胰岛素对比甘精胰岛素U300 的临床试验或真实世界研究开展对本研究结果进行更新与验证。（2）CORE 模型中涉及的疾病状态较多，各疾病状态之间的转移概率主要来源于欧美人群的流行病学研究结果，与中国人群的疾病进展可能存在一定差异，因此可能导致结果存在偏倚。（3）本研究输入模型的健康状态效用值均来源于亚洲的调查研究或多国人群数据的Meta 分析，非中国人群的数据，中国患者和国外患者在健康效用方面可能存在差异，给研究结果带来一定的偏倚，需在数据支持的情况下开展进一步研究。