不同剂量糖皮质激素联合甲氨蝶呤、来氟米特治疗早期类风湿关节炎的疗效比较

王柳青，李海剑，张红，张濛，魏斐菲，金玉镜

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种全身性的免疫系统疾病，具有发病时间长、发病持续性、关节侵蚀等特征，临床主要病理特征表现为关节滑膜炎症，依据活动期分为早期、中期和严重期，早期发病时间一般维持在2个月～1年[1-2]。糖皮质激素是体内一种比较重要的调节激素，对机体发育生长、免疫功能及代谢等具有重要作用，在临床中能够发挥较强的抗炎效果，如今在治疗RA中受到关注，但是该药物毒副作用较多，用量高低存在一定争议，因此，合理有效使用该药意义重大。鉴于此，本研究将188例早期RA患者分为4组，观察不同剂量糖皮质激素联合甲氨蝶呤、来氟米特的治疗效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年10月—2019年12月本院收治的早期RA患者188例，采用随机数字表法分为4组，即对照组、低、中、高剂量组，每组47例。对照组：男22例，女25例；年龄48～60(54.26±5.59)岁；病程0.80～1.65(1.22±0.41)年。低剂量组：男24例，女23例；年龄47～59(53.26±4.95)岁；病程0.92～1.66(1.27±0.35)年。中剂量组：男21例，女26例；年龄49～61(55.17±6.01)岁；病程0.85～1.78(1.32±0.45)年。高剂量组：男23例，女24例；年龄49～61(54.76±5.68)岁；病程0.85～1.74(1.30±0.43)年。4组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准同意。

1.2 入选标准 纳入标准：符合美国风湿病学会RA诊断标准[3]；治疗前未接受抗风湿类药物治疗；病程<2年。排除标准：关节严重畸形；合并肝肾功能损害严重；系统性红斑狼疮等免疫疾病；妊娠期或哺乳期妇女。

1.3 方法 对照组：口服甲氨蝶呤(上海信谊药厂有限公司，国药准字H31160644，规格2.5 mg)，每次10 mg，1次/周；口服来氟米特(山东齐鲁制药有限公司，国药准字H20173195)，每次10 mg，1次/天。低、中、高剂量组均在对照组基础上进行。高剂量组：125 mg糖皮质激素静滴(醋酸泼尼松龙注射液，浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H20163134)，连续3 d，从第4 d开始改为口服10 mg/d。(醋酸泼尼松片，宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H42162111)。中剂量组：口服7.5～10 mg/d醋酸泼尼松片治疗。低剂量组：口服5 mg/d醋酸泼尼松片治疗。若症状有所缓解可减少剂量使用直至停药。4组患者治疗时间为3个月。

1.4 观察指标 (1)临床疗效；(2)临床症状缓解：观察治疗前后四组关节肿胀、关节压痛、晨僵时间；(3)类风湿因子(RF)、红细胞沉降率(ESR)、DAS28评分：采集治疗前、后4组患者空腹静脉血5 mL，用于检测RF、ESR。DAS28评分：为疾病活性评分，DAS 28>5.1为高度活动，3.2～5.1为中度活动，2.6～3.2为低度活动，<2.6为疾病缓解；(4)免疫功能：取治疗前、后4组空腹静脉血5 mL，采用流式细胞仪检测CD3+、CD4+表达水平；(5)不良发生反应率：包括肠胃不适、体重增加、白细胞减少及腹痛。

2 结果

2.1 4组患者临床疗效比较 治疗后，低、中、高剂量组总有效率(87.23%、89.36%、95.74%)高于对照组(70.21%)，差异有统计学意义(P<0.05)；随着糖皮质激素剂量增加，3组患者总有效率呈现上升趋势，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 4组患者临床疗效比较

2.2 4组患者临床症状缓解情况比较 治疗前，4组患者关节肿胀、关节压痛、晨僵时间比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，低、中、高剂量组关节肿胀、关节压痛、晨僵时间低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；随着糖皮质激素剂量增加，3组患者关节肿胀、关节压痛、晨僵时间呈现下降趋势，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 4组患者临床症状缓解情况比较

2.3 4组患者RF、ESR及DAS28评分比较 治疗前，4组患者RF、ESR、DAS28评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，低、中、高剂量组RF、ESR、DAS28评分显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；随着糖皮质激素剂量增加，3组患者RF、ESR、DAS28评分呈现下降趋势，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 4组患者RF、ESR及DAS28评分比较

2.4 4组患者免疫功能比较 治疗前，4组患者CD3+、CD4+水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，低、中、高剂量组CD3+、CD4+水平显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；随着糖皮质激素剂量增加，3组患者CD3+、CD4+水平呈现上升趋势，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 4组患者CD3+、CD4+水平比较

2.5 4组患者不良反应率发生比较 治疗后，4组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 4组患者不良反应发生率比较

3 讨论

RA主要临床表现症状有关节疼痛、肿胀、僵硬等，随着该病反复发作，在晚期导致关节受累出现畸形或功能丧失，致残率极高[4]。糖皮质激素是一种类固醇激素，通过胆固醇在酶的加工下转化而来，能抑制机体内免疫应答和炎性反应，目前被广泛应用于临床，欧洲抗风湿病联盟在2013年将其列为早期RA治疗方案，我国类风湿诊断标准也将其列为治疗RA药物，可见糖皮质激素对RA治疗具有一定参考依据[5-6]。然而关于糖皮质激素不同剂量使用尚未统一，需要我们进一步的探究。研究[7-8]结果显示，不同糖皮质激素联合治疗能有效降低早期RA患者炎性反应，明显改善临床效果，不良反应发生率未增加，且高剂量效果更佳。本研究中使用低、中、高剂量糖皮质激素给予治疗早期RA患者，观察临床疗效、临床症状缓解发现，低、中、高剂量组治疗后总有效率均高于对照组，随着糖皮质激素剂量增加，3组总有效率呈现上升趋势，而高剂量组总有效率高于低、中剂量组；而且治疗后关节肿胀、关节压痛、晨僵时间均低于对照组，随着糖皮质激素剂量增加，3组关节肿胀、关节压痛、晨僵时间呈现下降趋势；高剂量组关节肿胀、关节压痛、晨僵时间低于低、中剂量组。这说明不同浓度糖皮质激素能有效改善早期RA患者临床疗效和临床症状，高剂量组效果更佳。究其原因可能是因为不同剂量糖皮质激素，可明显改善患者对骨吸收和代谢情况，从而减少对骨组织的破坏，剂量越高，对骨组织损伤的破坏越小。

RF、ESR是RA诊断的产检辅助指标，RF是一种RA自身抗体，常见有lgE、lgA、lgG和lgM类型，且RF能在关节滑膜、骨髓等产生[9]，有研究[10]报道RF诊断RA患者敏感度达到80%。ESR简称为血沉，是红细胞在一定情况下的沉降速度，受多重因素影响，正常人体内波动范围较小，在RA患者体内ESR加快情况与病情轻重相关[11]。RA是一种免疫相关疾病，与机体免疫应答反应有关，CD3+、CD4+细胞可反应人体细胞的免疫功能情况[12-13]。CD3+是成熟T淋巴细胞，但其CD3+降低时，表示细胞免疫功能降低，机体容易受到感染[14]；CD4+是诱导性T细胞/辅助性T细胞，对T淋巴细胞成熟及发育有影响[15]。在早期RA患者血清内CD3+、CD4+表达水平降低，而且炎性因子分泌相应增加，进而影响RA发展[16]。本研究结果显示，使用低、中、高剂量糖皮质激素给与治疗早期RA患者后，低、中、高剂量组治疗后RF、ESR、DAS28评分均低于对照组；随着糖皮质激素剂量增加，3组RF、ESR、DAS28评分呈现下降趋势；高剂量组RF、ESR、DAS28评分低于低、中剂量组(P<0.05)；治疗后CD3+、CD4+表达水平均高于对照组；随着糖皮质激素剂量增加，3组CD3+、CD4+表达水平呈现上升趋势；高剂量组CD3+、CD4+表达水平高于低、中剂量组；4组不良反应发生率无显著变化，随着糖皮质激素剂量增加，3组不良反应发生率差异无统计学意义。这说明不同浓度糖皮质激素能提高早期RA患者免疫功能，降低DAS28评分，且高剂量组效果更佳，不良反应发生率也未增加。

总之，不同剂量糖皮质激素联合甲氨蝶呤、来氟米特能有效提高早期RA患者临床症状，降低DAS 28评分，提高免疫功能，且高剂量组效果更佳。