急性缺血性脑卒中患者阿替普酶溶栓后发生HT的影响因素分析

杨牧，鹿滨麒，韩娟，朱星阳

急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke，AIS)为常见脑血管疾病，其病情危重，致残、致死率较高，及时采取溶栓等手段解除脑血管压力对AIS患者病情转归意义重大。阿替普酶(recombinant tissue plasminogenactivator，rt-PA)溶栓是规定时间窗内首选治疗方式，可溶解血栓，有效挽救缺血半暗带，提高AIS患者生存率。但rt-PA溶栓可能引发出血性转化(hemorrhagic transfor-mation，HT)，加重临床症状，增加致残、致死率[1]。因此，探讨rt-PA溶栓后发生HT的影响因素，在溶栓前有效预测HT发生风险，对临床决策、疾病转归具有积极意义。基于此，本研究选取387例接受rt-PA溶栓治疗的AIS患者，旨在分析其溶栓后发生HT的影响因素。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月—2022年2月我院收治的387例接受rt-PA溶栓治疗的AIS患者为研究对象。纳入标准：(1)符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[2]中AIS诊断标准；(2)发病时间≤4.5 h；(3)符合rt-PA溶栓适应症；(4)近3个月内无头颅创伤、心肌梗死、症状性AIS或颅内手术史；(5)患者及近亲属均了解本研究并签订知情同意书。排除标准：(1)存在恶性血液系统疾病；(2)肝肾严重功能异常；(3)头颅CT显示颅内出血；(4)伴有恶性肿瘤；(5)存在认知、精神障碍。根据rt-PA溶栓后是否发生HT分为HT组(68例)和非HT组(322例)。HT判定标准：AIS患者发病后首次头颅MRI或CT未发现出血，rt-PA溶栓后24 h复查头颅CT，若发现梗死灶内或远隔部位无症状性出血，则判定为HT；若溶栓后24～72 h，AIS患者出现体征加重、神经功能症状等症状性出血，则立即复查头颅CT，明确HT情况。本研究经我院医学伦理委员会审批通过。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 以病历收集、跟踪检查结果等方式收集患者临床资料，包括年龄、性别、收缩压、舒张压、血小板计数、美国国立卫生院卒中量表(NIHSS)评分、吸烟史、饮酒史、高血压、高脂血症、糖尿病、冠心病、脑卒中、大脑中动脉高密度征、溶栓前口服抗凝药、发病至溶栓时间、溶栓前超敏C反应蛋白(hs-CRP)、脂蛋白相关磷脂酶(Lp-PLA2)、脂联素(APN)水平及溶栓时间。

1.2.2 血清相关水平检测 AIS患者入院后均抽取5 mL外周静脉血，离心(4 000 r/min，15 min)处理，取血清，以酶联免疫吸附法测定溶栓前血清APN、Lp-PLA2、hs-CRP水平。

2 结果

2.1 AIS患者rt-PA溶栓后发生HT的单因素分析 2组间年龄、性别、收缩压、舒张压、血小板计数、吸烟史、饮酒史、高血压、高脂血症、糖尿病、冠心病、脑卒中、溶栓前口服抗凝药、发病至溶栓时间及溶栓时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)；2组间NIHSS评分、房颤病史、大脑中动脉高密度征及溶栓前血清hs-CRP、Lp-PLA2、APN水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 AIS患者rt-PA溶栓后发生HT的单因素分析

续表1

2.2 影响AIS患者rt-PA溶栓后发生HT的多因素Logistic回归分析 以AIS患者rt-PA溶栓后是否发生HT为因变量，将单因素分析中有统计学意义的影响因素作为自变量，自变量赋值情况，见表2。多因素Logistic回归分析显示，NIHSS评分>11.11分、有房颤病史、大脑中动脉高密度征、溶栓前血清hs-CRP水平>13.08 mg/L、溶栓前血清APN水平≤3.66 mg/L、溶栓前血清Lp-PLA2水平>40.95 ng/mL是AIS患者rt-PA溶栓后发生HT的危险因素(P<0.05)。见表3。

表2 自变量赋值表

表3 影响AIS患者rt-PA溶栓后发生HT的多因素Logistic回归分析

2.3 Logistic回归模型对AIS患者rt-PA溶栓后发生HT的预测价值 采用Logistic回归模型分析数据集，得到AIS患者rt-PA溶栓后发生HT的预测概率P。根据预测值和真实值绘制ROC曲线，结果表明，AUC为0.917(95%CI：0.885～0.942)，敏感度为90.77%，特异度为75.90%。

3 讨论

AIS为脑血管常见危重疾病，既往研究[3-4]显示，AIS患者中有10%～15% rt-PA溶栓后发生HT，严重威胁患者生命健康。本研究387例接受rt-PA溶栓的AIS患者中65例发生HT(16.80%)，与既往研究相似，且较既往发生率高。可见积极探究影响rt-PA溶栓后发生HT的危险因素，对预防HT、提高AIS患者生存率和改善预后具有积极意义。

图1 Logistic回归模型预测AIS患者rt-PA溶栓后发生HT的ROC曲线

NIHSS评分可反映AIS病情严重程度，评估神经系统功能，评分越高提示卒中、脑组织缺血梗死、神经功能缺损程度越严重[5]。孙云云等[6]研究显示，NIHSS评分是AIS患者3个月预后不佳的影响因素，本研究显示NIHSS评分>11.11分是AIS患者rt-PA溶栓后发生HT的危险因素(OR=6.713，P<0.05)，进一步证实NIHSS评分与AIS患者发生HT联系密切。其原因可能为：NIHSS评分较高患者脑微血管壁等组织缺血性损伤严重，加之神经元凋亡，增加了血管通透性，导致rt-PA溶栓再灌注后HT发生风险加大[7]。故对于NIHSS评分较高患者，临床应慎重制定治疗方案，预防HT发生。本研究发现，房颤病史可能增加溶栓后HT发生率，Smythe等[8]研究指出合并心房颤动AIS患者，其梗死病灶面积较未合并患者大，可能引发HT，且抗凝剂注射时机与HT发生相关，影响患者预后。因此，对于合并房颤史患者，应密切监测其病情程度，明确梗死病灶面积，给予针对性措施。高密度征可提示大脑中动脉急性闭塞，该征象有利于AIS临床诊治与预后评估[9]。孙松堂等[10]研究前循环AIS患者出血情况显示，平板CT高密度征可反映HT发生高风险及预后不良，血管内平板CT高密度征患者HT发生率高达87.5%(7/8)。本研究显示AIS患者rt-PA溶栓后发生HT受大脑中动脉高密度征影响，大脑中动脉高密度征患者HT发生率为41.54%(27/65)，与其研究结果相似，原因可能在于大脑中动脉高密度征形成机制与栓塞相关，心源性栓塞主要发生于大脑中动脉，AIS发生影响病变血管侧支循环代偿建立，缺血组织及栓塞血管壁受损，进而造成rt-PA溶栓后出血风险升高[11]。但可能因选例范围不同，本研究此类患者HT发生率较低。

此外，本研究结果显示，栓前血清APN≤3.66 mg/L、hs-CRP>13.08 mg/L、Lp-PLA2>40.95 ng/mL是AIS患者rt-PA溶栓后发生HT的危险因素(P<0.05)。其中APN分泌于脂肪细胞，具有调节血糖稳态与脂质代谢、抑制炎症反应作用，可抑制黏附因子表达及炎性因子释放，同时可减少肝脏脂质沉积与糖生成，缓解动脉粥样硬化[12]。张玲等[13]研究指出，AIS患者治疗、恢复过程中，颅内血流外周血中APN水平呈下降趋势，可见随AIS患者动脉粥样硬化改善，机体APN水平反应性下降。张琦等[14]研究中指出hs-CRP与AIS患者rt-PA溶栓后早期转归及预后相关，与本研究结果相似。可能由于AIS病情发生时，hs-CRP呈高水平异常表达，其通过促炎症介质分泌，加剧局部动脉血管炎性反应，介导血栓形成；且hs-CRP能诱导血管内皮细胞炎性因子释放，是导致动脉粥样硬化发生、进展的重要因素[15]。Lp-PLA2为磷脂酶，可作用于血管内膜中低密度脂蛋白胆固醇，生成溶血素、氧化性脂肪酸等因子，加剧炎症反应，造成血管内皮功能障碍，促使动脉管壁变化进展为粥样硬化[16]。此外杨玉梅等[17]研究表明，脑梗死患者Lp-PLA2水平随病灶体积增加、病情加重而明显升高，有助于评估动脉粥样硬化程度。本研究进一步分析数据集显示Logistic回归模型预测AIS患者rt-PA溶栓后发生HT的AUC为0.910(95%CI：0.879～0.943)，敏感度为81.54%，特异度为82.92%，可见具有一定预测价值。密切关注以上因素，针对性制定治疗方案，有利于减少HT发生率，改善AIS患者预后。此外，因AIS患者病情危急，rt-PA溶栓前临床检测时间有限，本研究血清指标检测无法保证空腹静脉血检测，可能一定程度上影响检测结果，需临床进一步研究证实。

综上所述，NIHSS评分、大脑中动脉高密度征及溶栓前血清hs-CRP、APN、Lp-PLA2水平等与AIS患者rt-PA溶栓后发生HT联系密切，综合考虑以上因素对制定治疗方案、减少HT发生、改善患者预后具有重要临床意义。