聚甲酚磺醛阴道栓联合重组人干扰素α-2b凝胶对高危型人乳头瘤病毒感染的疗效及血清IL-4、Chemerin表达的影响

邱增亮，宋秀玲，林喻月，孙东东

持续感染高危型人乳头瘤病毒(human papilloma virus，HPV)为导致宫颈癌的重要因素，高危HPV感染持续诱导柱状细胞病变，进而引发宫颈癌[1-2]。目前，宫颈癌为女性最为常见的恶性肿瘤，世卫组织显示每年约有53万新增病例，25万左右患者因该病死亡，其发病率仅次于乳腺癌，病死率在女性恶性肿瘤中也较高，严重影响患者生活质量[3-4]。宫颈癌及癌前病变的必要条件为高危型HPV持续感染，因此尽早发现及治疗高危型HPV为预防宫颈癌的关键，但是目前并无特效药。重组人干扰素α-2b凝胶为临床治疗高危HPV持续感染的常用药物，具有较强的抗肿瘤、抗病毒活性，但是其疗效仍有待提高[5]。聚甲酚磺醛阴道栓为广谱抗菌药，具有较好的抗菌、杀菌、止血效果，可促进组织再生，将其用于宫颈炎症的治疗效果较好[6]。但是目前相关研究较少，还需探究其价值。趋化素能够促进肿瘤细胞增殖及生长，宫颈癌发生时其水平明显升高。白细胞介素-4作为Th2型细胞能够促进肿瘤生长及产生。故本研究对高危HPV感染使用聚甲酚磺醛阴道栓联合重组人干扰素α-2b凝胶治疗并探究其疗效及对血清白细胞介素-4、Chemerin表达的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院2017年6月—2020年10月接受治疗的高危HPV感染患者80例，按照治疗方式不同分为对照组和联合组，每组40例。其中对照组患者给予重组人干扰素α-2b凝胶治疗，联合组给予聚甲酚磺醛阴道栓联合重组人干扰素α-2b凝胶治疗。纳入标准：(1)满18岁，且有性生活史患者；(2)经相关检查均符合高危型HPV感染相关诊断标准患者；(3)自愿签署知情同意书患者；(4)患者经宫颈细胞学检查均无癌细胞或异常上皮细胞。排除标准：(1)过敏体质或药物过敏患者；(2)合并生殖道急性炎症患者；(3)近半年内经激光等相关物理治疗患者；(4)合并严重自身免疫性疾病患者。本研究经我院医学伦理委员会批准(批号：KFSRMYY20170512)，受试者对本研究均知情并自愿签署知情同意书。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

1.2 方法 2组患者均保证充足睡眠，指导合理运动，性生活规律，使用避孕套，避免多个性伴侣；不酗酒、不吸烟。对照组患者给予重组人干扰素α-2b凝胶[兆科药业(合肥)有限公司，批准文号S20010054]宫颈上药，2天1次，每次10万U。在睡前、非月经期将药物使用配套助推器送至阴道深部，每个月经周期使用10次，共治疗3个周期。治疗过程中应避免性生活。联合组在对照组的基础上加用聚甲酚磺醛阴道栓(黑龙江天龙药业有限公司，国药准字H20093211)，睡前将其放入阴道深部，2天1次，共治疗3个月经周期。

表1 2组患者一般资料比较

1.3 观察指标 (1)血清IL-4、Chemerin水平[7-8]，抽取患者治疗前后静脉空腹血，在4 ℃下3 000 r/min进行血清分离10 min，以酶联免疫吸附法检测IL-4、Chemerin水平。所有试剂盒均购自Peprotech公司，由专业医师按照说明书进行操作。(2)症状改善情况、HPV转阴时间，记录并比较患者接触性出血消失、腰骶部酸痛消失、脓性分泌物减少、分泌物量减少情况及HPV转阴时间。(3)临床疗效，评估标准：①痊愈：经治疗后，患者相关临床症状完全消失，生化指标正常，将患者分泌物行病毒学检查，结果为阴性；②有效：经治疗后，患者生化指标及相关临床症状均明显改善，其分泌物行病毒学检查，结果显示为阴性；③无效：患者经治疗后，均未达到以上标准。总有效率=(有效+痊愈)/总例数×100%。(4)不良反应发生情况，记录并比较患者治疗后阴道分泌物增加、阴道灼热等不良反应发生情况。

2 结果

2.1 2组患者临床疗效比较 联合组临床总效率(90.00%)高于对照组(67.50%)(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者临床疗效比较

2.2 2组患者治疗前后血清IL-4及Chemerin水平比较 治疗后，2组患者血清IL-4、Chemerin水平均低于治疗前(P<0.05)，且联合组低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗前后血清IL-4及Chemerin水平比较

2.3 2组患者症状改善情况及HPV转阴时间比较 联合组治疗后接触性出血、腰骶部酸痛消失、脓性分泌物减少、分泌物量减少等情况发生率均高于对照组(P<0.05)，HPV转阴时间低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者症状改善情况及HPV转阴时间比较

2.4 2组患者不良反应发生率比较 2组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 2组患者不良反应发生率比较

3 讨论

HPV是双链DNA病毒，主要以性接触为传播途径[9-10]。近年来，HPV感染率在世界范围内呈升高趋势，且经研究[11-12]证实，HPV感染为宫颈癌发生的必要条件及主要原因，尤其是高危HPV持续感染。HPV基因片段可与宿主DNA整合，促使原癌基因激活，抑癌基因活性丧失，导致被感染细胞无法进行正常DNA修复，使突变不断累积，逐渐导致癌变的发生。故积极治疗HPV感染对阻断宫颈癌变具有积极帮助。重组人干扰素α-2b凝胶，一方面能够激活抗病毒蛋白基因，抑制基因转录及复制；另一方面，还可使患者雌激素水平降低，宫颈分泌物减少，进而改善阴道及宫颈情况，提高组织修复能力，但是其疗效仍需进一步提高[13-14]。聚甲酚磺醛阴道栓为高酸性物质，可使坏死、病变组织脱落、凝固，且不会对健康组织造成影响。聚甲酚磺醛阴道栓可刺激局部肉芽组织，影响增生，快速覆盖表皮，促进组织再生及修复，利于创面愈合[15]。张延霞等[16]研究显示，聚甲酚磺醛阴道栓联合重组人干扰素α-2b凝胶能够提高HPV感染患者临床疗效。

本研究对高危型HPV感染患者使用聚甲酚磺醛阴道栓联合重组人干扰素α-2b凝胶治疗，结果显示，与对照组接触性出血、腰骶部酸痛消失、脓性分泌物减少、分泌物量减少等发生率相比，联合组均明显升高，HPV转阴时间明显缩短，治疗总有效率明显升高。提示，聚甲酚磺醛阴道栓联合重组人干扰素α-2b凝胶治疗高危型HPV感染患者，能够有效改善其临床症状，缩短HPV转阴时间，疗效显著。这可能是因为重组人干扰素α-2b凝胶作为抗病毒药物与靶细胞表面干扰素受体结合后直接在病变组织发挥作用，诱导各种抗病毒蛋白产生并阻止合成病毒蛋白，进而提高其抗病毒效果，改善患者临床症状，促进HPV转阴。另外，聚甲酚磺醛阴道栓能够使阴道酸性环境维持正常，利于恢复阴道环境；而且，栓剂能使药物达到一定深度，进而能够更好地治疗深部病变，增加疗效，使临床症状进一步改善。

IL-4在活化T细胞中产生，对T细胞、B细胞均有免疫调节作用，能够提高肿瘤杀伤功能，HPV感染发生时其水平明显升高[17]；Chemerin能够趋化白细胞，参与相关疾病及代谢综合征的生理、病理过程，还能够趋化不成熟的巨噬细胞、树突细胞到达病变部位，参与细胞免疫，也能够促进新生血管丛形成、诱导内皮细胞增殖，进而促进疾病进展[18]。本研究结果显示，与治疗前相比，2组患者治疗后血清IL-4、Chemerin水平均明显降低，且与对照组相比，联合组明显降低。提示，聚甲酚磺醛阴道栓联合重组人干扰素α-2b凝胶能够有效降低血清IL-4、Chemerin水平，减轻炎症反应，阻止疾病进展。这可能是由于二者联合能够更好地提高患者疗效，改善患者临床症状，促进患者恢复的同时能够减轻炎症反应，阻碍病情进展，进而降低血清IL-4、Chemerin水平。本研究还发现，治疗后，2组患者阴道分泌物增加、阴道灼热等不良反应发生率比较无统计学意义。提示，聚甲酚磺醛阴道栓联合重组人干扰素α-2b凝胶使用并不会增加不良反应发生率，较为安全。

综上所述，聚甲酚磺醛阴道栓联合重组人干扰素α-2b凝胶治疗高危型人乳头瘤病毒感染可有效改善患者临床症状，缩短HPV转阴时间，降低IL-4、Chemerin水平，减轻炎症反应，阻碍疾病进展，且不会增加不良反应发生率，安全有效。但是本研究尚不清楚其长期疗效，还需进行长期随访明确其价值。