探讨2型糖尿病降糖药物治疗进展

柳 岩

(青岛市市北区辽源路街道社区卫生服务中心 山东 青岛 266011)

糖尿病在临床上是比较常见的疾病，是因为人体内的胰岛素分泌缺乏或者胰岛素作用受阻，出现的内分泌混乱，致使其出现物质代谢混乱，形成高血糖、蛋白质、高血脂等混乱的代谢疾病。该疾病是对人体健康造成巨大威胁的一种，据调查发现，我国在18岁以上的人群中就有大约11.1%的人患上糖尿病，该疾病是一种慢性病，需要进行长时间的降糖药物治疗。在临床，对于该病的治疗不仅会考虑到降糖，还会思考血管与微血管等并发症的获益情况。2型糖尿病患者在糖尿病总人数中高达92%以上，本文根据糖尿病降糖药物治疗进展进行研究。

1 糖尿病药物作用

肌肉葡萄糖摄入量下降、胰岛β细胞的功能异常、脂肪细胞脂解加快、肠促胰岛素缺少等情况会诱发高葡萄糖血症、肾脏对葡萄糖重吸收加大及神经传递功能混乱致使患者饱腹感减低，都会使2型糖尿病患者葡萄糖不耐受的出现[1]。因此，在对糖尿病进行治疗时需要运用多种降糖药物来治疗病理缺陷的情况，而不但是使糖化血红蛋白下降。还需要加强预防糖尿病初期的β细胞功能障碍，一次来延缓病情的进一步发展。

目前常用的药物及作用：(1)磺脲类、格列奈类等类型的促胰岛素分泌剂，对胰岛β细胞产生刺激促使胰岛素的分泌，腺苷三磷酸敏感(β细胞膜上)的钾离子通道是作用靶点。(2)双胍类，通过减少肝糖的输出，改变胰岛素对外周组织的刺激，加强葡萄糖的摄入及提高其利用效率。此外，发现二甲双胍能够利用对磷酸腺苷的产生刺激，从而激发蛋白激酶信号系统，使得身体能够正常代谢。(3)噻唑烷二酮类，能够促使受体起反应，减少对胰岛素的抵制作用，主要刺激葡萄糖代谢，促使血糖下降。(4)α葡萄糖苷酶抑制剂，对α葡萄糖苷酶起到抑制作用，推迟对碳水化合物的吸收，促使餐后血糖维持在正常范围。(5)胰岛素，对外源性胰岛素进行补给，根据作用的见效时间和维持时间可分为短效、中效、长效。(6)GLP-1RA(胰高血糖素样肽1受体激动剂)和DPP-4(二肽基肽酶-4)抑制剂，GLP-1(身体内的胰高血糖素样肽-1)是对胰高血糖素原进行前裁剪组成，活性方式为胰高血糖素样肽酰胺。素样肽的作用为刺激胰岛素快速分泌，减少高血糖素的产生，使肝糖的输出减少，控制食欲与摄入量等[2]。

2 新型的降糖药物

2.1胰高血糖素样肽1受体激动剂

1931年肠促胰岛素被定义为源于肠道的一种能够对进食后的胰岛素分泌进行调节的物质。在19世纪中期，有专家发现，口服葡萄糖比静脉注入葡萄糖所形成的胰岛素分泌更多，针对这种情况被叫作“肠促胰素效应”。被人们首次分离的肠促胰岛素为抑胃肽，在19世纪时被人们从肠粘膜中分离，含有促胰岛素分泌的作用，对葡萄糖水平具有依赖性。据调查发现，肠促胰岛素相对于胰胃肽促进分泌作用更加有效，还能推迟胃排空时间、饱腹感增强、体重减轻等作用，同时具有一定的生物活性[3]。

胰高血糖素样肽1受体激动剂对患者的胰岛素分泌缺陷具有改善作用、加强肝糖的输出、肌肉组织葡萄糖摄取量下降等。其降糖变现为：作用于胰腺加强胰岛素的释放，减少胰高糖素的分泌量；减少胃蠕动，延迟胃排空。

2.2钠-葡萄糖共转运蛋白抑制剂

SGLT-2i(钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂)源于根皮苷，产生与果树根皮的一种葡萄糖苷。肾脏对于人体中的葡萄糖具有调节作用，能够有效吸收血浆葡萄糖，靠肾小球小管进行过滤。对于钠-葡萄糖共转运蛋白属于转运基因，存在于小肠粘膜与肾脏近曲小管的附近，肾脏对于葡萄糖的吸收主要依赖于钠-葡萄糖共转运蛋白的帮助。SGLT-2(钠-葡萄糖协同转运蛋白2)抑制剂的作用机制为利用糖苷配基和葡萄糖竞争结合的SGLT-2蛋白，降低对葡萄糖及钠的吸收，促使肾糖阀下降，利于尿糖与水分的排出，以此减少血糖与容量的负荷，减少对胰岛素的依赖性[4]。

现在，在市场常见的钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂有恩格列净、达格列净等。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂能够使糖化血红蛋白下降0.4-1.1%，治疗效果与二甲双胍的作用类似，比西格列汀、磺脲类药物更好。

2.3新型胰岛素

超速效赖胰岛素属于新型的赖脯胰岛素制剂，与赖脯胰岛素相比，皮下注入的见效时间更快，作用的持续性较短。

德谷胰岛素属于新一代超长效基础胰岛素德谷胰岛素联合速效餐时胰岛素类似物门冬胰岛素构成的首个完全可溶的胰岛素相似物复方制剂[5]。德谷胰岛素中有31%的六聚体与69%的双六聚体，在特定的浓度的锌和苯酚溶剂中，双六聚体与六聚体能够以可溶的形式存在[6]。双六聚体在注射位置能够生成可溶性多六聚体，单体能够缓慢且持续滴分解，可达1天，六聚体分解后易成为被循环吸收的单体，能够在就餐时充当胰岛素的角色[7]。对患者进行德谷胰岛素治疗，能够有效减少低血糖，防止出现夜间低血糖的产生。

3 联合用药

3.1葡萄糖激酶激动剂

GK(葡萄糖激酶)属于人体内的葡萄糖代谢的限速酶，能够强烈感知葡萄糖浓度的改变，把葡萄糖磷酸化产成葡萄糖-6-磷酸，在肝脏、小肠等作用下，调节血糖存储与代谢的激素分泌，对于人体血糖稳态平衡起到传感器的作用，将血糖控制在正常范围，达到葡萄糖的稳定[8]。增强葡萄糖激酶激动剂的激活，在调节胰腺胰岛素分泌、肝脏葡萄糖的摄入等方面发挥着重要作用[9]。

3.2GIP(抑胃肽)/GLP-1双重受体激动剂

之前说过，GLP-1RA(胰高血糖素样肽1受体激动剂)能够有效改善患者的病情生理情况，从而发挥降糖的效果。此类药物和恶心呕吐等不良情况有关，针对该情况，临床正常尝试通过增减药物的使用情况来提高治疗效果，减少不良反应的发生。不是对所有患者均制定降糖、控制体重的方案，可以采用针对营养与能量代谢等方面的药理学计划，例如，GIP(多肽)。多肽是人们餐后肠促胰岛素效应的重要原因，与胰高血糖素样肽1的功能有所不同。多肽主要是控制葡萄糖的输入，对脂解及脂蛋白脂酶起到调节作用，在脂肪组织与脂代谢过程中起到巨大作用[10]。在脑部，多肽能够激活神经元，控制食物的摄取，对胰高血糖素样肽1起到补充作用。此外，多肽受体激活能够止吐[11]。

3.3胰岛血糖素受体拮抗剂

GRA(胰岛血糖素受体拮抗剂)利用阻隔胰高血糖素，来控制空腹及餐后血糖，促使糖化血红蛋白减少。现在完成研究的有LGD-6972与LY2403021这两种，据调查发现，当采用不同剂量用药时，安全性与耐受性更好[12]。

3.4腺苷酸活化蛋白激酶激活剂

Imeglimin属于Glinmins的新一类口服化学制剂，靶标为线粒体生物能量学，是唯一一个能够同时针对参与葡萄糖体内平衡的所有肝脏、肌肉等发挥作用的口服降糖药物[13]。该药能够加强胰岛素的分泌，促使胰岛素敏感性上升，抑制糖异生的作用，从而达到降血糖的效果；该作用还能够防止内皮功能、舒张功能出现异常，对糖尿病的微血管、大血管起到更好的保护作用[14]。

3.5SGLT-1/2抑制剂

Sotagliflozin是SGLT-1与SGLT-2的双效抑制剂。SGLT-1主要进行胃肠道葡萄糖内的吸收，SGLT-2进行肾脏内的葡萄糖吸收。对这两种蛋白功能进行抑制，便于葡萄糖能够顺利排出体外，从而使食物中的葡萄糖吸收量降低，确保患者的血糖保持在正常范围。该药物曾被FDA拒绝，因与单一的胰岛素相比，使用Sotagliflozin与胰岛素治疗，糖尿病酮症酸中毒的危险性增大[15]。但对药物进行多次试验后发现，对于体重超过27kg/m2的患者进行辅助用药，能够到达有效控糖的目的。

小结

糖尿病在我国属于高发病症，是临床上比较常见的一种代谢类的疾病。诱发该病症的原因繁多且复杂，患者主要的临床特征表现为高血糖，该病症的发生容易促使患者的心、脑、血管等组织和器官产生病变，从而影响患者的身体健康及正常生活，同时，诱发产生并发症的可能性也较高。对于该病的治疗，降糖药物种类多样，作用机制各有不同，其表现的临床特征、不良反应有有所不同。根据患者的病情进行相应的新型降糖药物治疗，有利于提高用药安全性，治疗效果理想，便于提高患者的用药依从性，延缓病情的进一步发展，延长患者的生存寿命。