替格瑞洛致血小板减少1例

廖荣华，潘姝

(1.四川省达州市第三人民医院药剂科，达州 635000；2.上海交通大学附属第九人民医院药剂科，上海 200011)

1 病例介绍

患者，男，52岁，2021年2月11日,因“胸闷3 d”至上海交通大学附属第九人民医院急诊科就诊。入院体检：血压105/68 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，心率80次·min-1，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，双下肢轻度水肿。辅助检查，心肌酶：肌钙蛋白I(cTNI)>78 ng·mL-1，肌红蛋白(MYO)2414 ng·mL-1，肌酸激酶同工酶(CKMB-m)68 ng·mL-1，B型利脑肽(BNP)2590 pg·mL-1；血常规：白细胞(WBC)12.8×109·L-1，中性粒细胞百分数(N%)91.0%，血小板计数(PLT)184×109·L-1，C反应蛋白(CRP)139.01 mg·L-1，降钙素原(PCT)2.18 ng·mL-1；血生化：肌酐(Cr)964 μmol·L-1，肾小球滤过率(eGFR)5 mL·min-1·(1.73 m2)-1。心电图示急性下壁、广泛前壁心肌梗死。胸部CT提示两肺多发渗出伴实变，考虑为感染性病变，两侧胸腔积液。患者既往高血压、糖尿病10年余；肾功能不全2年余，未行透析治疗。入院诊断：冠心病、急性ST段抬高型心肌梗死(下壁+广泛前壁)，心功能Killip Ⅱ级，经皮冠脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)术后，心力衰竭，心功能Ⅳ级(NYHA分级)，肾功能不全(CKD 5期)，肺部感染，胸腔积液，原发性高血压Ⅲ级(极高危组)，2型糖尿病。

患者2021年2月11日入院后予阿司匹林肠溶片300 mg，po，qd，替格瑞洛片180 mg，po，qd(阿斯利康制药有限公司，批号：2008151，每片90 mg)负荷后行冠脉造影，冠脉造影显示冠状动脉左前降支及右冠状动脉多处血栓性狭窄，共植入药物洗脱支架5枚。术后给予阿司匹林肠溶片(100 mg，po，qd)、替格瑞洛片(90 mg，po，bid)抗血小板维持治疗，阿托伐他汀钙片(20 mg，po，qd)降脂稳斑，呋塞米注射液(20 mg，iv，bid)利尿，注射用美罗培南0.5 g，静脉滴注，qd(2月11—22日)、利奈唑胺葡萄糖注射液600 mg，ivt，q12h(2月13—22日)针对肺部抗感染，酒石酸美托洛尔片(12.5 mg，po，qd)改善心肌缺血(2月23日启用)。住院期间维持性血液透析。患者入院当日PLT 184×109·L-1，2021年2月15日PLT 136×109·L-1，此后患者血小板逐渐降低，2021年3月1日复查PLT 34×109·L-1。患者血小板较低，出血风险较大，但同时考虑患者处于心肌梗死急性期，且合并多处狭窄，血栓风险较高，临床药师在3月1日会诊后结合患者病史及相关指南，建议停用替格瑞洛片，换硫酸氢氯吡格雷片(75 mg，po，qd)联合阿司匹林肠溶片(100 mg，po，qd)抗血小板治疗。2021年3月4日复查PLT 81×109·L-1，2021年3月9日复查PLT 148×109·L-1。患者情况稳定，2021年3月9日出院后因肾功能不全(CKD 5期)至血管外科行颈内静脉长期导管植入术，此后规律血液透析治疗，PLT未见异常。

2 讨论

2.1血小板减少原因分析

2.1.1疾病因素 以PLT<100×109·L-1作为诊断标准，患者入院时血小板正常，既往无血液系统疾病及血小板减少病史，因此，本次入院后血小板减少考虑继发性可能。文献报道感染与血小板减少具有相关性，可能与病原体对血小板的直接破坏，血小板消耗增多以及生成减少有关[1]，血小板减少常常发生在入院后的早期[2]，且随着感染的控制PLT可升高或恢复。该患者入院时合并肺部感染，经抗感染治疗12 d后炎症指标较前明显好转(WBC 6.1×109·L-1，N% 87.9%，CRP 72.41 mg·L-1)，无明显咳嗽、咯痰，无发热，而血小板却开始进行性下降，因此，感染导致血小板减少的可能性较低，考虑药物引起的血小板减少症。

2.1.2药物因素 ①美罗培南和利奈唑胺。患者入院后血常规提示WBC 12.8×109·L-1，N% 91.0%，CRP 139.01 mg·L-1，PCT 2.18 ng·mL-1，因意识丧失，指脉氧70%行气管插管机械通气治疗。感染科专家会诊后，结合患者肾功能[eGFR 5 mL·min-1·(1.73 m2)-1]，经验性选用美罗培南0.5 g，qd，抗感染治疗[3-5]。治疗2 d后(2月13日)患者出现发热(体温39.5 ℃)，炎症指标较前进一步升高，考虑继发呼吸机相关性肺炎可能，结合指南[6]及患者肾功能，经验性联合利奈唑胺600 mg，q12h，抗感染治疗。治疗12 d后，患者体温恢复正常，无明显咳嗽、咳痰，肺部未闻及明显湿啰音，复查血常规WBC 6.1×109·L-1，N% 87.9%，CRP 72.41 mg·L-1。血培养、痰培养均无明显异常，故进行降阶梯治疗(停用上述2种药物)。美罗培南[7]及利奈唑胺[8]均有导致血小板减少的相关报道，但上述2例患者血小板减少均发生在用药期间且分别在停用美罗培南2 d及利奈唑胺4 d后血小板逐渐上升至正常。本例患者使用美罗培南及利奈唑胺期间血小板降低不明显，感染较前明显好转停用美罗培南、利奈唑胺后患者血小板仍进行性下降。故考虑上述药物致血小板减少的可能性较小。

②肝素和阿司匹林。肝素诱导的血小板减少症是在应用肝素类药物过程中出现的、由抗体介导的不良反应[9]。血小板减少症分为2种类型，Ⅰ型为非免疫介导的血小板减少，通常PLT>100×109·L-1[10-11]。Ⅱ型为免疫相关性，通常血小板下降>50%[9]。目前主要在4T's评分和血小板动态监测的基础上，联合HIT抗体检测进行诊断。根据2019年中国急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南[12]，接受PCI的患者术中均应给予肠外抗凝治疗(I，A)，且优先选择普通肝素(I，C)。该患者本次入院后因PCI及维持性血液透析使用肝素钠注射液，出现血小板减少时使用肝素钠注射液的时间已超过10 d，患者血小板减少>50%且PLT最低值≥20×109·L-1，此外没有临床症状或体征表明发生了新的血栓事件，故患者4T's评分为3，4T's评分<4具有较高的阴性预测价值(97%～99%)[13]。血小板减少症抗体检测具有较高的阴性和较低的阳性预测价值，且因条件限制，故未进行检测。患者后续因透析治疗长期暴露于肝素制剂，未再次诱发血小板减少症，可基本排除肝素诱导的血小板减少症。此外，有个案报道阿司匹林可能会导致血小板减少，但发生率较低[14]。此次治疗期间因考虑患者血栓风险较高，未停用阿司匹林，提示阿司匹林诱导的血小板减少症的可能性更小。

③替格瑞洛。根据国家药品不良反应关联性评价及Naranjo药品不良反应评估量表(评分为3分)，该患者血小板减少可能与替格瑞洛相关。停用替格瑞洛后，患者PLT快速改善和维持表明替格瑞洛是该患者血小板减少症的最可能原因且符合药物性血小板减少症的诊断标准[15]。但PLATO研究[16]及药品说明书均未提及替格瑞洛有导致血小板减少的不良反应，既往发表的病例显示血小板减少症是与替格瑞洛相关的非常罕见的不良反应，国内外仅有3篇个案报道[17-19]。其中，侯微等[17]报道1例第2次PCI术后服用阿司匹林联合替格瑞洛约1个月后出现血小板减少，排除患者联合使用的硫酸羟氯喹、阿司匹林，作者高度怀疑血小板减少由替格瑞洛诱导，停用替格瑞洛换用氯吡格雷治疗后患者血小板逐渐上升，随访患者血小板未再减少。SIAO等[18]和KHAN等[19]分别报道了在PCI术后使用替格瑞洛约2周及PCI围手术期使用负荷剂量替格瑞洛后出现血小板减少的病例，排除肝素钠注射液诱导的HIT及阿司匹林导致的血小板减少，均考虑为替格瑞洛导致的孤立性血小板减少症。本例患者既往无血小板减少病史，入院后使用美罗培南、利奈唑胺期间血小板减少不明显，感染较前明显好转后，停用美罗培南及利奈唑胺，患者血小板却开始进行性下降，因此抗感染药物致血小板减少的可能性较小。患者出现血小板减少时4T's评分为3，且后续因血液透析长期暴露于肝素制剂未再次诱发血小板减少症，可基本排除。此外，患者住院期间及出院后均未停用阿司匹林，而2021年3月1日停用替格瑞洛后患者血小板逐渐上升至正常。故排除疾病因素、抗感染药物、阿司匹林及肝素诱导的血小板减少症，本例患者血小板减少考虑为替格瑞洛相关的严重孤立性血小板减少症。

目前发现噻吩吡啶类药物氯吡格雷与血小板减少症的发生存在相关性[20-22]，替格瑞洛不属于噻吩吡啶家族，其诱导血小板减少的潜在机制尚不明确，但替格瑞洛作为可逆的二磷酸腺苷(ADP)P2Y12受体拮抗剂，受体与噻吩吡啶类药物相同，其诱导血小板减少的机制是否与氯吡格雷相同有待进一步研究。此外，既往发表的个案报道显示，3例患者分别在使用替格瑞洛数小时内、2周后及约1个月出现血小板减少[17-19]。本例患者使用替格瑞洛12 d后出现血小板减少，提示替格瑞洛诱导血小板减少的时间跨度较大，临床在使用该药的整个过程中均需关注患者出血情况，及时发现替格瑞洛诱导的血小板减少症并进行干预。药物引起的血小板减少症通常在停药后1～2 d内开始恢复，大多在1周内完全恢复正常[15]。本例患者在停用替格瑞洛后，未进行输注血小板等其他治疗，停用3 d后，患者血小板显著增加，停用约1周后血小板完全恢复正常，表明替格瑞洛诱导的严重血小板减少症在停药后可自行恢复且该患者血小板变化符合药物性血小板减少症的特征。

2.2替格瑞洛的替代治疗方案 根据2017年欧洲ESC及2019年中国急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南[12，23]，对于直接进行PCI且无禁忌证的急性ST段抬高型心肌梗死患者，均应给予阿司匹林150～300 mg负荷剂量(I，B)，继以予75～100 mg长期维持治疗(I，A)。同时在无相关禁忌(如高出血风险)时，在直接PCI前(或最迟在PCI时)推荐使用替格瑞洛(180 mg负荷剂量，90 mg，bid 维持)(I，A)。而对于替格瑞洛有禁忌时可选用氯吡格雷(I，A)[12]。该患者Crusade出血评分为60分，出血风险高。根据指南建议应选择阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗，但因考虑患者为急性ST段抬高型心肌梗死(下壁+广泛前壁)且冠脉造影显示冠状动脉左前降支及右冠状动脉多处血栓性狭窄，共植入药物洗脱支架5枚，栓塞风险较高，故在密切监测患者出血情况下给予阿司匹林联合替格瑞洛抗血小板治疗。治疗12 d后，患者PLT<100×109·L-1，且进行性减少。根据2017年欧洲急性冠脉综合征合并血小板减少抗血小板治疗处理意见[24]，对于高出血风险患者应避免使用替格瑞洛，且当PLT<50×109·L-1，应考虑停用所有抗血小板药物。但考虑该方案未根据患者是否植入支架来评估抗血小板方案，且本例患者为血栓栓塞高危人群，临床药师权衡患者风险/获益比后，建议停用替格瑞洛，改为阿司匹林与氯吡格雷的双联抗血小板治疗。停用替格瑞洛后，患者PLT在短期内恢复且维持在正常水平，未发生血栓及出血不良事件。

血小板减少是替格瑞洛较罕见但严重的不良反应，在PCI术后血小板减少症的鉴别诊断中应予以考虑。临床药师对服用替格瑞洛的患者进行药学监护时需密切关注患者用药后是否有牙龈出血、皮肤黏膜瘀斑等出血迹象，同时加强对血常规等相关指标的监测。发生严重血小板减少时应及时停药，并积极协助医生进行治疗方案的调整，避免严重不良事件的发生。