骨化性气管支气管病诊断研究进展

刘 前，于金燕，杜庆迪，刘发明，尹金植

(吉林大学第二医院 呼吸与危重症医学科，吉林 长春130041)

骨化性气管支气管病(tracheobronchopathia osteochondroplastica,TO)是一种罕见的、病因不明的气管支气管病变，亦被称为气管支气管囊性纤维性骨软骨炎和骨形成性气管病[1]。气道内可见大小、数量不等的颗粒样结节突向管腔，结节一般发生于气管内前外侧壁及近端支气管，这些结节起源于软骨，声门、声门上组织及气管后壁通常不受影响[2]。随着病情的进展，气道管壁逐渐僵硬，管腔狭窄甚至阻塞。TO发病率低，发病机制不明，通常是良性进展，大多数患者无症状或仅出现非特异性症状，既往多数在尸检时偶然发现，易漏诊与误诊。目前越来越多的人通过支气管镜检查和/或胸部计算机断层扫描(CT)发现。本文综合国内外相关文献，从流行病学、发病机制、诊断方面进行总结，提高临床医生对该病的认识，降低漏诊、误诊率，为临床治疗提供依据。

1 骨化性气管支气管病流行病学及发病机制

1855年国外Rokitownski在尸体解剖时首次发现了TO[3]，1857年Wilks及其同事首次将TO描述为喉部、气管和支气管的骨沉着病变[4]。1991年国内报道了首例TO患者[5]。TO是一种罕见的良性气道病变，截至2018年，全球报告TO病例约600例，其中144例来自中国，TO发病率约为0.5%[6]。尸检中的发生率为0.25%-0.30%，支气管镜检查中的发生率为0.01%-0.80%[7]。大多数患者发病年龄在50多岁，也有在儿童或青少年中发病的报道[8]，此病以中老年男性患者发病居多[9]。TO发病机制尚未完全阐明，目前有两种不同的组织学理论被提出[4]：(1)气管软骨环的软骨病和外生骨组织；(2)弹性纤维内膜中结缔组织的软骨和骨化生。通常认为弹性纤维的固有层和黏膜下层中未分化的结缔组织细胞经过化生，形成软骨细胞，进而钙质沉积和骨化。骨形态发生蛋白-2 (BMP-2)和转化生长因子-1 (TGF-β1)协同促进新骨形成[10]。一些文献指出TO的发病可能与先天性气管支气管发育不良、长期的物理、化学或机械刺激、慢性炎症、代谢紊乱等相关[11]，上述几种因素共同作用可能导致了TO的发生。

2 骨化性气管支气管病的检查及诊断

患者早期大多数无症状，随疾病进展可出现咳嗽、呼吸困难、咳痰、咯血等症状，但缺乏特异性，常被诊断为哮喘、慢性支气管炎、支气管结核或支气管扩张症[12-13]。部分TO患者在手术前气管插管、支气管镜检查甚至尸检中偶然发现[14]。有文献报道[2]45%的TO患者首次症状与确诊相隔4年，甚至超过25年，只有51%的病例能够在患者的一生中被诊断出来。因此有效的检查手段可降低临床漏诊及误诊率。

2.1 肺功能检查

骨化性气管支气管病肺功能检查多数正常，当病变累及气管时可出现阻塞性通气功能障碍或限制性通气功能障碍。Cho等[10]在对39例TO患者的研究中发现，25/39(64.1%)患者通气功能正常，10例(25.7%)患者表现为阻塞性通气功能障碍，2例(5.1%)患者存在限制性通气功能障碍，2例(5.1%)患者为混合型通气功能障碍，表明TO患者多数无症状或呼吸道症状较轻微，肺功能检查无法做出特异性诊断，需要进一步的检查。

2.2 影像学检查

骨化性气管支气管病病灶较小，胸部X线无典型影像学表现，当出现并发症时可有肺部炎性改变及肺不张等征象，部分可显示支气管壁密度增高和不规则改变，仅靠胸部X线片很难做出准确诊断。胸部CT一般选择高分辨(HR)CT检查，有助于显示黏膜下钙化的结节，一般和气管环不连接，呈“铺路石状”或“波浪状”改变，部分呈“马蹄形”环状钙化，软骨只分布在气管的前侧壁，因此结节从气管前、外侧壁向气管腔内突出，大部分直径1-3 mm，较大者可达10 mm，气管膜部不受累，可有管壁塌陷，气管形态不规则[14-15]。典型病灶常累及气管中段、左右主支气管和叶支气管，而喉部和段支气管很少受累。Luo等[16]进行了一项研究，发现TO在CT检查中阳性率87.5%。部分小结节是软骨结节，密度稍低，CT纵膈窗显示不佳，一般用较宽的窗宽较易显示[17]。CT检查仍有不足之处，如对非典型病变不可靠或对早期变化不敏感，在临床中常出现漏诊，临床和放射线医生应提高对该病的认识。CT气管支气管三维重建与CT仿真支气管镜[18]是较佳的影像诊断方式，作为非侵入性检查，可用于不能承受纤维支气管镜检查的病人。有文献表明[3]胸部MRI T1和T2加权图像也可用于诊断TO，气管和主支气管管壁弥漫性不规则增厚，表现为中等强度信号，点状钙化可表现为低强度信号，但敏感性不如CT，故临床应用较少。TO可合并其他疾病，如肺结核、肺癌、支气管扩张、萎缩性鼻炎、霍奇金淋巴瘤等[9]，有文献报道[19]36例TO患者中21例合并肺部感染，当临床诊断为TO后应注意其合并症的诊断。

2.3 支气管镜检查

对于气管的改变，特别是多发气管支气管结节，仅靠CT检查存在一定的漏诊率。纤维支气管镜可直视下发现病变部位、范围、严重程度，不仅使累及肺部的疾病更易诊断，而且可以用来识别多种气道病变，是诊断气管支气管结节的最佳方法。对于CT检查气管未见异常但存在无法解释的咳嗽、呼吸困难、咯血等症状的患者，临床医生应提高警惕。支气管镜检查是诊断TO的“金标准”，Cho等[10]对40例TO患者行支气管镜检查，都有特征性的支气管镜表现。TO的典型支气管镜表现是在气管远端2/3和主支气管近端腔内多发性结节状或针状赘生物，呈黄白色，直径2-6 mm，无蒂，可散发和融合，部分突入管腔，这些结节是否会引起气道狭窄取决于疾病的进展[15]。黏膜下多发融合的结节很少累及周围支气管，An等[20]在对12例TO的患者研究中指出，4例(33.3%)患者结节样病变分布于气管和双侧主支气管，5例(41.7%)患者结节样病变分布于气管和一侧主支气管，3例(25%)患者结节样病变分布于气管或一侧主支气管。支气管镜下根据结节形态可以分为3类：(1)局限型：结节散在分布，结节之间黏膜正常；(2)弥漫型：结节弥漫性分布，累及整个气道黏膜，无正常黏膜区；(3)融合型：相邻结节病变融合[21]。在支气管中也会有作为孤立质硬结节存在的TO，但更加罕见，应与支气管结石鉴别[22]。

2.4 病理学检查

TO病程进展缓慢，病理组织学检查可进一步明确诊断TO，但不是诊断TO所必须的[23,24]。由于结节质硬或粘连，组织活检有时比较困难，根据文献[25]，只有55%的患者可以通过第一次组织病理学活检确诊，可以使用鳄鱼钳选择质软病灶进行活检，增加活检组织量，在一定程度上可有效提高病理诊断率。有些学者认为TO可能合并其他病理诊断，组织活检是唯一的鉴别手段，不应忽视。An等[20]报道12例患者中有1例同时诊断为TO和淀粉样变性，另一例合并肺腺癌。TO活检组织病理学检查表现为支气管黏膜被覆正常上皮或化生的鳞状细胞，黏膜下层可见骨组织或软骨组织沉积、钙化[26]。

2.5 自发性荧光支气管镜检查

自发性荧光支气管镜(Autofluorescent bronchoscopy,AFB)是一种先进的内镜技术，它可以借助不同的颜色来检测黏膜的细微变化，病变气管黏膜呈红棕色，而正常肺叶和段支气管呈绿色，可以作为常规支气管镜检查的重要辅助方法，有助于提高TO诊断率，也可作为评估TO治疗效果和随访的合适工具[27]。

2.6 共聚焦激光显微内镜检查

共聚焦激光显微内镜(confocal laser endomicroscopy，CLE)是一种新的成像技术，利用激光和自体荧光获得活体显微图像，在人体内可实现细胞级别的高分辨率实时动态观察，比HRCT具有更高的空间成像分辨率，近年来逐渐应用于呼吸系统的实时探查[28]。Newton等[29]应用探头式共聚焦激光显微内镜(pCLE)观察TO患者的气道，通过检测肺泡和支气管基底膜自体荧光，获得接近组织学质量的实时图像，其中主要依赖于上皮下细胞外基质中的弹性蛋白纤维，在正常人中，支气管基底膜自身荧光呈规则、交叉线性结构，而在病变部位呈现斑点状高亮荧光改变且失去正常弹性纤维网状结构。一些临床医生对某些良性肺疾病进行组织活检的必要性提出了质疑，将来光学活检技术如pCLE的应用可能避免一些不必要的活检，减少活检所带来的并发症。

3 骨化性气管支气管病的鉴别诊断

气道内结节的分布、性质、组织病理学检查、肺实质或纵隔淋巴结病变的相关性都可以鉴别诊断气管支气管疾病。气管支气管淀粉样变、呼吸道乳头状瘤、结核样钙质沉着症、复发性多软骨炎和肉芽肿合并多血管炎等疾病在影像学上有时很难与TO鉴别，在这些情况下需要支气管镜检查或病理组织学检查进行鉴别[23,30]。TO与其他疾病鉴别要点[31]：(1)复发性多软骨炎：气管前壁、侧壁黏膜充血肿胀，软骨环不完整，气管膜部很少受累，典型表现是气管壁增厚而气管腔内无突出的结节，晚期常有气管软化、气道塌陷，肺外器官如鼻、耳软骨等多处受累；(2)气管支气管淀粉样变：整个气管或支气管黏膜可见单个或多个隆起，呈无蒂结节，触之易出血，管壁增厚，管腔狭窄，软骨环显示不清，膜部受累，病理学检查发现刚果红染色阳性的无定形物质沉积可确诊；(3)结节病：支气管镜下气管或支气管管壁增厚，黏膜轻度充血，晚期可见铺路石样黄白色结节，累及膜部，管腔狭窄，病理学检查可见到非干酪样坏死性肉芽肿，影像学上可见肺门及纵膈淋巴结对称性肿大，沿支气管血管束弥漫性分布的小结节；(4)呼吸道乳头状瘤：气管黏膜充血水肿，单个或多个带蒂或宽基底结节，呈颗粒状、桑葚状，大小不等，色红，质脆触之易出血，管腔狭窄，病理为鳞状上皮增生的基础上形成乳头状结构；(5)韦格纳肉芽肿：黏膜黄绿色斑点、溃疡、出血，不规则增厚，软骨环变形狭窄，也可出现声门下狭窄。还应与支气管内膜结核、支气管结石、老年性气管支气管软骨钙化等鉴别。

4 骨化性气管支气管病的分期及治疗

根据典型的支气管镜检查及组织病理学检查，将TO分为3个阶段:Ⅰ期主要表现为黏膜表面散在的黄白色斑块，炎性细胞浸润；Ⅱ期为软骨结节和/或骨结节逐渐形成，突向管腔；Ⅲ期大量结节融合，充满了骨细胞及层状骨，气道结构发生了改变[32]。分期对于临床选择治疗手段具有重要意义。Ⅰ期TO患者可长期临床随访观察，Ⅱ/Ⅲ期TO患者气道病变部位充满炎性细胞，气道病变无法完全逆转，可长期规律吸入糖皮质激素控制症状，支气管镜下介入治疗在一定程度上可缓解Ⅱ/Ⅲ期TO患者的症状[33]。

5 结语

骨化性气管支气管病是一种罕见的气道良性病变，起病隐匿，病程较长，中老年男性多见，临床缺乏特异性表现，导致患者诊断不及时，若患者出现咳嗽、呼吸困难及反复肺部感染，按照常见疾病治疗效果欠佳时，临床医生应考虑合并TO的可能，胸部CT扫描可发现气道内黏膜呈结节状突起和钙化，气管膜部多不受累，支气管镜检查有助于明确诊断，近年来自发性荧光支气管镜、共聚焦激光显微内镜检查更好地辅助该疾病的诊断，有利于临床医生早期诊断，采取相应的治疗措施，减轻患者医疗负担。