11C-PIB PET在阿尔茨海默病中的应用进展

李佳霖,李松涛,吴 凡,吕书悦,赵 晴,朴虎男

(1.吉林大学中日联谊医院 南湖神经内科 吉林大学中日联谊医院吉林省记忆与认知障碍疾病工程实验室，吉林 长春130033；2.延边大学附属医院，吉林 延吉133000)

阿尔茨海默病(AD)是一种进行性认知功能障碍为核心的中枢神经系统变性病[1]，患者不仅存在脑组织结构和功能的异常，还有脑分子代谢改变。阿尔茨海默病生物标志物是评估疾病病理生理学特征的客观量化指标[2]，近年来NIA-AA[3]提出AT(N)研究框架，其将生物标志物β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积(A)、病理性tau蛋白(T)和神经变性(N)作为新的AD诊断标准，并强调以Aβ阳性为首选必要条件，只要脑内Aβ阳性，不管是认知功能处于何种状态，正常、轻度认知障碍还是痴呆患者均需归属于AD的疾病谱系[4]。11C-匹兹堡复合物B(pPIB)正电子发射计算机体层显像技术(PET)是体现Aβ沉积的病理学生物标志物，其在整个疾病过程中具有较高的灵敏度和特异性[5]，将示踪剂11C-PIB作为 Aβ蛋白的特异性分子探针，使其与大脑内的淀粉样蛋白结合，从而了解脑组织内淀粉样蛋白沉积的具体情况。故11C-PIB PET可在临床中提供Aβ沉积水平和部位的证据，协助AD的临床诊断以及病因鉴别[6]，尤其对于临床症状不明显和非特异性的疾病早期诊断具有重要的价值[1]。

1 11C-PIB PET在AD中的应用

AD病理学标志物细胞外老年斑(SP)其核心成分是Aβ[2,7]，作为淀粉样前体蛋白的代谢副产物，该跨膜蛋白是已发现的AD患者中最早出现的病理学生物标志物，其在患者大脑内出现的时间远比AD患者出现客观临床表现要早20年[8]。11C-PIB PET多采取动态显像技术，与FDG-PET反应脑组织代谢变化的机制不同，它可与脑内Aβ斑块特异性结合[9]，直观反映患者脑组织内沉积情况与斑块形成的动态变化，且与文献报道的尸检结果相符，与脑脊液Aβ水平存在一致性[10]，一定程度上弥补了FDG-PET的不足[11]。这凸显了以11C-PIB为首的Aβ-PET显像在AD诊断中的重要价值[12-13]，使得临床中可以从分子生物学角度早期发现AD并预测疾病发生。11C-PIB异常浓聚的病人各认知域总体表现以及情景记忆功能、注意/执行能力、视觉空间处理、语言表达等方面均表现较差，而上述认知域中Aβ阳性患者的情景记忆功能障碍更为突出[14]。典型AD图像PIB分布特点是：高分布区域主要为额前叶、顶叶的内外侧、部分颞叶皮层以及纹状体；岛叶、丘脑及枕叶相关皮层区域摄取率相对较低；而初级视觉皮层及其周围区域、颞叶的内侧区域和初级感觉、运动区域摄取率相对更低；小脑基本无Aβ沉积[15]。

临床上AD主要分为两个阶段，即AD痴呆前阶段和AD痴呆阶段，其中AD痴呆前阶段又分为主观认知减退阶段(SCD)(即临床前AD)和轻度认知功能障碍阶段(MCI)[16-17]。

1.1 在SCD阶段中的应用

SCD阶段是病人主观感觉有记忆和思维能力下降而临床没有相应客观表现的阶段，可检测到相关生物学标志物存在的证据[18]，但临床上尚未达到轻度认知障碍程度，也称为轻度认知障碍前期(Pre-MCI)[19]。

SCD阶段患者11C-PIB PET提示存在β-淀粉样蛋白沉积，且PiB摄取程度及模式与AD相似[20]。Dore[21]等也提出Aβ阳性的老年患者海马及颞叶皮层萎缩较Aβ阴性的老年患者更快，且伴有Aβ阳性的受试者常有认知功能下降的感受，说明Aβ沉积并非正常过程。SCD患者Aβ沉积与特定区域皮质的萎缩有显著的相关性，但正常人却无此相关性[17]。认知功能正常的老年病人伴Aβ阳性比阴性病人在5年之内发展为AD的风险比(HR)为4.82[22]。

与18F-FDG PET成像原理不同，11C-PIB PET可于临床症状出现前即可达到平台期，但PIB沉积程度不一定与临床症状严重程度相关，故11C-PIB PET可用来预测SCD发展为AD痴呆阶段的可能性[23]，可以与焦虑、抑郁及正常老化所引起的主观认知损害疾病相鉴别。此外，半定量淀粉样蛋白PET其标准化摄取率(SUVr)可作为明确认知功能损害程度的独立因素，比脑脊液生物学标志物更能指导临床AD分级及预后判断[22]，包括在AD的前驱期阶段(患者尚未达到MCI阶段，但有记忆障碍的主观感受而没有客观临床表现)[6]。

1.2 在MCI阶段中的应用

MCI属于正常老化与痴呆的中间阶段，是临床干预的最佳时期，它的特征是一个或多个认知域的功能下降，但不影响日常生活能力[20]。该阶段在一定程度上是可逆的，可以为患者提供早期临床预警，如同其他慢性病早期筛查一样，在脑内神经细胞没有大量凋亡前及时干预疾病进程尤为重要[13]。从MCI过渡到AD的时间线很难明确，但Aβ沉积在患者出现认知功能障碍损害表现(包括脑萎缩和脑代谢减低)之前就已经发生[24]。淀粉样蛋白PET显像可通过精准检测高危人群中是否存在沉积来提高MCI临床诊断的准确率[20]。11C-PIB作为淀粉样蛋白PET示踪剂，可与患者脑实质内Aβ特异性结合，通过提供Aβ在活体中的沉积量与部位，可以更早、更精准地对认知功能下降的患者做出诊断及预后判断[25]。有研究已证实[26]，淀粉样蛋白PET显像可用于临床中判断MCI患者最终是否可能进展为AD。Forsberg[27]等对MCI患者调查分析，其中脑11C-PIB沉积明显的患者最终均进展为AD，其余的11C-PIB沉积相对较少的患者均未发展为AD患者。

Jack[24]等对218例MCI患者研究发现脑11C-PIB沉积量与分布情况并不能预测患者转化为AD的时间，但如果MCI患者有11C-PIB沉积合并海马萎缩较有11C-PIB沉积不合并海马萎缩的MCI患者转化时间更短，并提出一体化PET/MRI能够预测MCI发展为AD的时间。

1.3 在痴呆阶段的应用

AD痴呆阶段是指传统意义上的AD，代表疾病病理生理变化已发展到一定水平并伴有相应临床表现的时期[13]，如记忆、执行能力等认知域障碍影响日常生活。目前全球痴呆人口数量预计到2050年将增加至1.31亿人[28-29]，其中，AD作为痴呆的最常见病因，它约占到痴呆症的60%-80%[30]，其他病因还包括帕金森病痴呆(PDD)、路易体痴呆(DLB)、正常颅压性脑积水(NPH)、血管性痴呆(VaD)、额颞叶变性(FTDL)[31]等，是21世纪最大的医疗保健挑战之一。多项研究发现几乎所有AD患者11C-PIB PET显像均提示Aβ沉积出现[32]，Aβ阴性的患者可排除AD的诊断，其具有高度的排他性[33]。11C-PIB PET有助于明确临床表现符合AD、影像学不符合AD诊断患者的真正病因[11]，其在AD和非淀粉样蛋白沉积性痴呆患者的鉴别也有重大意义[9,34]。如Aβ显像剂PET显像是鉴别AD和FTDL方面重要的潜在生物标志物[35]，因为脑组织淀粉样蛋白沉积在大多数FTDL中并不常见，而有纤维淀粉样蛋白沉积的DLB患者可以发现 PIB沉积，对于11C-PIB PET显像Aβ阴性病人，一般可排除AD临床诊断，且进展为AD的可能性较小。>50%的特发性正常颅压性脑积水(NPH)患者在淀粉样蛋白成像显示有Aβ沉积[36]，尽管这种现象对iNPH的诊断没有帮助，由于iNPH在老年患者中多见，因此它可能与AD等神经退行性痴呆有关[37]，需要考虑可能两种疾病共同存在[38]。对于隐匿起病的脑小血管病变所致VaD，同时合并一定脑萎缩，11C-PIB PET可在疾病早期与AD鉴别[39]。然而，11C-PIB PET也存在其局限性，其沉积量不随病情的进展而进展[40]，不能用来评估病情的严重程度[32]。这可能与AD患者脑内淀粉样蛋白沉积趋于稳定有关[9]，也有研究将AD患者分为轻、中度两组，并完善11C-PIB PET成像检查，最后证实PIB-PET成像结果与AD患者病情严重程度没有相关性[41]。

2 11C-PIB PET在多模态方法中的应用

不同的成像方式有不同的作用，需根据每种检查手段的优势及特点，在临床检查中适当选用 MRI、CT、FDG-PET和淀粉样蛋白成像，以达到精准诊疗的目的。一体化PET/MRI有助于从脑细微结构、脑组织成分和代谢角度反映AD患者脑内改变[16]，功能影像学数据处理和分析方法的引入以及一体化PET/MRI的全方位开展，使PET在诊断方面更具临床应用价值。

对于MRI 或CT这种结构成像，在排除脑卒中、肿瘤、短暂性脑缺血发作、硬膜下血肿或脑积水等非神经退行性疾病的方面，其具有较大的特异性[33]。一旦在结构成像中发现以上改变，则需要评估该患者认知功能情况。如果结构功能成像正常，患者仍持续存在无法解释的认知障碍，排除患者是否存在焦虑抑郁、药物滥用、血糖水平、内分泌与代谢障碍等病史，若不存在或者难以确定病因时，应该考虑进行PET成像检查[42]。

3 结论与展望

11C-PIB PET成像对临床明确诊断阿尔茨海默病有重要的意义。对于临床符合AD诊断，但影像学诊断不符合的病人，11C-PIB PET有助于明确病人痴呆的病因；对于11C-PIB显像阳性的AD痴呆前阶段病人，其可以帮助临床医生给予早期干预。

一体化PET/MRI能够获得分子、结构成像及功能成像数据，有助于AD的早期诊断，还能够缩短检查时间，改善患者的依从性[18,43]。但PET成像方法(如18F-FDG-PET、11C-PIB PET、Tau-PET等)和MRI序列(如SWI、T1WI、MR波谱、ASL、T2WI等)在AD临床诊疗方面的最佳组合方法以及一体化PET/MRI在定量层面的可靠性仍需进一步实践探究[18,44]。目前PET的兴起与发展，使AD的预测、诊疗和病情评估方面有很大的改善。一些新型示踪剂也逐渐上市并应用于临床，PET 淀粉样蛋白成像与其他生物标志物(如 MR 颅脑形态计量学或FDG-PET)互补成像，将一起更好地服务于临床及开发新一代的临床试验，如分析药物疗效和其使用的方法等。未来一体化PET/MRI、新型示踪剂等不仅应用于AD的早期诊断及痴呆病因鉴别方面，也可能在AD患者预后方面取得更大进展，在AD病情严重程度分级和监测追踪病情发展方面的价值也将会是未来的研究重点[8]。进而改善患者的生活质量，延长病情进展到痴呆阶段的时间，减轻家庭、社会的经济负担以及照料者的精神压力。