经颅多普勒彩超在迟发型脑缺血脑血流自动调节功能中的监测应用进展

孟 柯，王艺璇，赵丛海

(吉林大学中日联谊医院 神经外科，吉林 长春130033)

蛛网膜下腔出血(SAH)后迟发性脑缺血(DCI)是SAH的主要并发症，严重时可导致脑梗死[1-2]。目前预防DCI主要手段是通过对抗脑大血管的血管痉挛来实现的，但最新的研究表明脑血流自动调节功能(CA)失调也是SAH后发生DCI事件的重要组成部分。临床上监测CA有多种方法，包括持续脑电图、CT灌注成像等方法，但经颅多普勒超声(TCD)因其无创、可床旁及动态监测的特点，值得于临床推广。本文复习相关文献，就经颅多普勒彩超在迟发型脑缺血脑血流自节调节功能中的监测应用进展作一综述。

1 DCI定义及发生机制

DCI是SAH的主要并发症,这在大脑大动脉发生血管痉挛(VS)的患者中更为常见，多发生于SAH后5-14天[3]。

1.1 脑大血管的因素-脑血管痉挛

不同的研究发现，在SAH的急性期，脑血管障碍，血脑屏障破坏、皮层扩散去极化、内皮功能障碍的微血管痉挛以及炎症级联反应的激活可能是导致SAH后DCI的病理生理机制,并且增加组织对于继发性损害的易损性[4-5]。其中，脑血管功能障碍一直是DCI的研究热点，多聚焦于VS。血管痉挛的概念源于1951年由Ecker提出，最常见于动脉瘤性蛛网膜下腔出血，也可伴发于其他颅内出血，如动静脉畸形导致的脑室内出血，不明原因的SAH,颅脑外伤(伴或不伴SAH)等。血管痉挛会导致血流减少，脑组织血流灌注不足，从而造成脑组织缺血梗死。很长一段时间内，VS被认为是发生DCI的唯一危险因素。然而在老年患者中的研究发现，VS患者中DCI的最大发生率约为50%，而多达1/3的DCI患者没有出现大动脉血管痉挛，并且老年患者中预测DCI发生的血流速度阈值明显低于年轻患者[6]。并且，在实验环境中发现VS不会减少远端脑血流量，除非增加了额外的损害，比如血压下降等，这一发现验证了哈伯双重理论假设[7]，提示VS不是发生DCI的唯一危险因素。

1.2 脑小血管的因素-脑血流自动调节功能

脑血管本身具有自动调节功能，并通过复杂的代谢性、化学性、神经源性及血管压力系统自身进行调节，以保证稳定的脑血流量[8-14]。当调节功能受损时，即使是轻微的血压波动或血管管径改变，也会导致脑血流灌注发生改变，这也能解释为什么在非痉挛动脉供血的区域也可以观察到灌注不足[15]。Budohoski KP等人通过实验发现，CA可以用来预测DCI风险，而且预测价值较VS更高，这可能说明，CA受损才是发生DCI的根本原因[16-17]。

SAH后DCI非常常见，昏迷患者中发生率可能更高。近年来，早期诊断、手术治疗、药物应用等措施使病死率有所下降[18]，但生存者常出现认知功能障碍、工作能力丧失、生活自理不能等症状。SAH后发生DCI与患者远期生活质量、预后密切相关。早期预测DCI并采取干预治疗，对改善重症患者长期生活质量具有重要意义。CA受损患者DCI发病率较高，且是易于监测的指标，这为临床寻找新的治疗方案提供了一个契机，因此，早期识别CA受损或许是人们治疗并预防DCI发生的一个新途径。

2 脑血流自动调节功能监测的方法

CA主要研究脑血流量(CBF)和血压变化的关系,其分为静态脑血流自动调节(sCA)和动态脑血流自动调节(dCA)。最早认为 CA 是一个静态的、稳定的过程，在血压发生缓慢、渐进性变化时发挥作用,其重点在于观察脑部整体的调节能力及调节能力的上下限。但 sCA 仅考虑了CBF对静态血压的变化，而没考虑到CBF改变的速率和潜伏期。测量脑血流自动调节功能的技术可分为侵入性和非侵入性两种方法。侵入性技术主要以监测CBF替代指标为基础，包括颈静脉血氧饱和度测量、脑组织氧监测、脑微透析、激光多普勒或热扩散血流测量。另一种侵入性方法是基于Fick原理的Kety-Schmidt技术，它应用动脉和静脉导管和一些包括氙、氩、一氧化二氮或染料等不同的示踪剂测量CBF。后一种技术仅适用于间歇性测量，不适用于CBF自动调节的连续监测;而非入侵技术则应用无创血压监测及TCD脑血流监测获取相关数据。目前临床中监测CA时脑血流量的方法有Kety-Schmidt 技术、正电子发射断层摄影。无创指尖血压监测法主要通过指套来监测手指末端血压的变化，操作简单，易配合，使CA的评估更精准。采用TCD联合无创指尖血压监测法分别连续采集受试者双侧MCA脑血流速度(CBFV)和动脉血压(ABP )信号，通过脑自动调节指数(ARI)、脑血流恢复速率(RoR)、相关指数Mx、Dx以及传递函数(TFA)的相关参数来评价CA[19-21]，是记录及分析dCA常用的方法。Tiecks 于 1995 年提出“Tiecks model”模型来描述血压和脑血流的关系[22]，ARI被分为 0-9 个等级，9代表脑血流调节最佳状态,0代表自动调节机能完全消失。这一模型被各国研究者广泛应用，但该模型完全根据数学公式，并没有考虑到脑血流自主调节的生理机制，同时该方法需要外界干扰血压，可重复性差。而脑血流恢复速率是指单位时间内(s)，1 mmHg 血压变化时，血管阻力指数的变化。该参数可反应 dCA 的调节速度，但其需要刺激外界干扰引起血压的改变，因此在临床应用存在一定的局限性。

3 TCD的应用及监测CA的优势

1982年，挪威学者Rune Aaslid等将经颅多普勒超声(TCD)应用于临床，它借助脉冲多普勒技术和2 MHz发射频率,使超声声束得以穿透颅骨较薄的部位，直接描记脑底动脉血流的多普勒信号，以获取脑底动脉的血流动力学参数，来反映脑血管功能状态。它不仅能反映颅内血流动力学变化,也可反映颅内压(ICP)的变化，还能通过所监测的搏动指数(PI)值预测脑出血6个月后的预后恢复情况[23]。TCD克服了传统体检时的脑血流图的不准确性和脑血管造影的创伤性，其操作简便、重复性好，可以对病人进行连续、长期的动态观察，同时还能提供MRI、DSA、PET、SPECT等影像技术所测不到的提供了血流动力学参数[10，24-26]，为脑血管病的诊断、监测、治疗提供参考信息，在评价脑血管疾患以及鉴别诊断方面有着重要的意义[27-29]。其中最著名的应用就是蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的监测，血管狭窄的诊断，被称为脑血管的“听诊器”。美国心脏协会(AHA)/美国卒中协会(ASA)指南[30]及欧洲指南[31]中指出：TCD主要用于检测SAH中的血管痉挛，从而识别具有延迟缺血风险的患者，并且对于评估前循环更为可靠，平均MCA流速>200 cm/s具有预测临床显著血管痉挛的高概率。Lindegaard比率(LR)，即MCA中最高流速的比率，有助于区分过度灌注和血管痉挛，LR值>3被认为是两者之间的差异。

随着TCD技术的发展，逐渐用于脑血流自动调节功能的评价。Lucia Rivera-Lara等的综述总结了成人和儿童的观察性研究是通过个体的CA曲线，估算不同人群的最佳脑灌注压和最佳平均ABP，且评估高于或者低于最佳脑灌注压或者平均ABP与预后之间的关系,平均ABP与CPP具有一致相关性[32]。

在明确了CA监测的测量指标及仪器后，人们展开了关于TCD用于脑血流自动调节的大量实验。TCD用于脑血流自动调节时的衍生有效指标主要有一下几种：基于脑灌注压和经颅多普勒平均流速测量的脑自动调节指标、根据近红外光谱或传递函数分析计算的移动性相关系数指标，都从不同的方向及研究方法证实了TCD在预测DCI中的有效性。

4 TCD监测CA的评价参数

4.1平均血流指数(Mx)也就是基于脑灌注压和经颅多普勒平均流速测量的脑自动调节指标,在时域内评估CA的分析方法[33]。每5 s的平均值为一个单位，再以每3 min为单位(共36个单位时间)计算均值，然后将所得数值进行灌注压(CPP)与平均脑血流速度的相关性分析：若为0或负值，提示CBFV和CPP之间无关或负相关，即血压与脑血流速度之间存在时间差，故CA未受损，调控正常；若为正值，提示CBFV和CPP之间正相关，即完全同步变化，故CA受损。Lionel Calviere等人对动脉瘤破裂4天内患有低级别动脉瘤性 SAH 的患者进行数据采集及分析研究，使用根据脑血流速度和动脉血压的自发波动计算的移动相关系数 Mx 来评估脑自动调节，经颅彩色编码超声检查以评估大动脉血管痉挛，最后发现大脑自动调节在基线和第7天受损，然后在第14天恢复正常、大脑自动调节受损或大动脉血管痉挛都与DCI无关。而大动脉血管痉挛与从基线到第 7天大脑自动调节功能受损的恶化与随后的DCI显着相关，这意味着在低级别SAH后大动脉血管痉挛患者中，大脑自动调节的早期恶化强烈预示着 DCI，同时考虑脑血流速度和脑自动调节可能会改善 DCI 的预测[34]。

4.2传递函数分析(TFA)是评估频域的方法，通过分析输入信号血压和输出信号脑血流之间的即时变化，量化CA[33]。该分析方法的参数是3个：增益(或振幅)，相位差，一致性函数(简称一致性)。相位(phase):反应同一时间段内，ABP 波动与CBFV 波动间的位移，Phase值越大，代表调节能力越好;值趋近于0°，代表调节能力几乎消失。增益(gain):CA对ABP波动产生的阻尼效应(damping)，通过 CBFV 的波动幅度来显示。gain值较低，反应CBFV受ABP波动影响较小，调节能力较好;gain 值较高反应CBFV受ABP影响较大，调节能力较差。相关函数( coherence):反应ABP和CBFV之间的相关性，值趋近于1代表两者相关性好;趋近于0，代表两者无相关性，但较低的相关性，也可能是由于信号干扰较大引起，造成数据失真。其理论基础是TFA可获取频率依赖的增益和相位评估，而且还能根据一致性函数评估这些数据的可靠性，《传递函数分析dCA：源于国际CA研究网络的白皮书》推荐了TFA的参数和设置，旨在完善和标准化dCA，使检测结果更稳定、更可靠[34]。

Budohoski 等人[35]使用无创技术(即经颅多普勒和近红外光谱)对98名具有所有级别SAH的患者CA与DCI的发生关系进行了研究。动态自动调节采用近红外光谱技术和TCD联合血压自然波动法进行评估。作者发现早期自动调节受损(在血管痉挛发生之前)可预测 DCI，而仅识别血管痉挛则不能，自动调节失败是 DCI 的独立预测因素，最早可以在发作后第2天和第3天确定[36-37]。在对同一组专利的后续研究中，作者分析了自动调节失败的程度和空间特征对结果的影响。他们发现单侧自动调节失败(通常与责任动脉瘤同侧)与DCI相关，并且似乎首先发生，双侧自动调节失败(通常在1或2天后出现)与3个月时的神经功能不良有关[38]。

5 结语

上述所提到的相关指标均是无创性的监测方法，通过一些相关性的分析方法监测脑血流自动调节功能来预测并评价DCI的发生。在临床中，还有一些方法基于DCI发生机制的不同角度来对DCI进行早期识别，如：持续脑电图可在DCI临床诊断发生前24 h发生改变，对脑组织发生缺血、梗死具有预警作用；CT灌注成像通过连续多层扫描可综合评价目标区域血流动力学改变，以及压力反射敏感性、脑脊液pH、PCO2、乳酸、蛛网膜下腔血红蛋白清除率等、视神经鞘直径、血栓弹力图等监测技术对SAH后DCI的防治都具有一定的价值，但TCD可无创、实时、床旁、动态监测脑部血流动力学，被视为监测CA的“理想技术”，并且评价模式的多样性表明自动调节的评估在不同的临床环境中是可行的。

但是目前TCD的应用也存在着一些不足。正是因为评价模式的多样性，限制了结果的普遍性，因此需要一个统一方法的制定以及需要更多中心的前瞻性实验，这将有助于大规模合作研究的设计。