误诊为胰腺炎的胃神经内分泌肿瘤1例并文献复习

刘 博,付俊豪,赵 娜,刘 卓

(吉林大学中日联谊医院 胃肠结直肠肛门外科,吉林 长春130033)

神经内分泌肿瘤 (neuroendocrine neoplasm，NEN)是起源于神经内分泌细胞的肿瘤，发病率较低，其临床表现多种多样，较易误诊，影像学、内镜及核医学的发展使其检出率越来越高。

1 一般资料

患者，男，54岁，以“腹痛伴腹泻”入院。自诉胰腺炎病史。既往发病时于当地医院保守治疗后恢复，本次发病考虑慢性胰腺炎急性发作。体格检查： 血压127/85 mmHg，脉搏 92次/min，体温正常，全腹叩诊呈鼓音，疼痛以左上腹为著，向腰背部放散。移动性浊音阳性。肠鸣音减弱。实验室检查：白细胞11.06×109/L，中性粒细胞77%，脂肪酶LIPA525U/L,C反应蛋白CRP100.5 mg/L,尿淀粉酶AMY1339 u/L。神经元特异性烯醇化酶NSE：32.21 ng/ml.超声胃镜：胃底胃体粘膜隆起(考虑肌层来源)。腹部CT：胃体部管壁增厚，见团块状软组织密度影，形态不规，大小约13 cm×7.6×14 cm向胃腔内、外突出，局部同胰尾部分界不清，增强呈明显不均匀强化；余胰腺大小、形态未见异常，腺体实质密度均匀，未见异常强化。

患者完善检查后，行手术治疗，术中探查见：肿瘤主体位于胃体部，大小约15 cm×8 cm×15 cm,已侵透全层，胃周围淋巴结可见肿大，继续探查，肿瘤已侵及胰尾部、结肠系膜根部、脾脏，瘤体与周围组织分解不清，活动度差，无法完整切除肿物，为明确诊断及指导下一步诊治，于瘤体取部分组织送病理活检。术后病理：(部分胃肿物)高级别神经内分泌癌；(肿物大小约2.5 cm×2 cm×1.2 cm)癌组织坏死明显，脉管和神经未见确切累及；(大网膜及胃周淋巴结)送检组织呈慢性炎症 纤维组织增生明显 其内血管增生 网膜组织内未见癌；免疫组化：CK(pan)(部分+)；Vimentin(-);CD56(-);CgA(部分+) Syn(小灶+)；CK7(部分+)；CK20(-);Vllin(+);CK19.(-);TTE(-);NSE(-)：CDX-2(-);Ki67 (50%+)。患者术后转入肿瘤科行洛铂+依托泊苷方案化疗，患者化疗后复查，患者胃泌素释放肽前体ProGRP及神经元特异性烯醇化酶NSE较前降低，腹部CT回报胃体部病灶范围缩小约5.7 cm×5.3 cm×3.3 cm。患者化疗周期结束后行放射治疗，放射治疗后复查提示：胃体部病灶范围较化疗后缩小约4.5 cm×3.0 cm×2.8 cm。

2 讨论

神经内分泌肿瘤 (neuroendocrine neoplasm，NEN)是一种神经内分泌细胞系统起源的异质性肿瘤[1]，具有分泌生物活性物质的特性，神经内分泌肿瘤发病率较低，胃肠道神经内分泌肿瘤约占所有胃肠道肿瘤的1%-2%[2]。胃肠道神经内分泌瘤通常侵袭性强、分化程度差、恶性程度高，且容易发生转移，根据是否能分泌激素分为功能性和无功能性。其临床表现与肿瘤部位及是否具有功能性有关。功能性肿瘤一般表现为生物活性物质所引起的腹泻、多汗、面色潮红、心内膜纤维化等类癌综合征[3]，无功能性肿瘤多变为肿瘤占位所引起的腹痛、腹胀等症状。直肠多见无功能性NEN[4]。

免疫组化染色技术在诊断胃肠道神经内分泌肿瘤有着十分重要的作用，2019年WHO胃肠肝胆胰NEN分级标准，根据分化程度可分为：神经内分泌瘤NET(NET G1：核分裂数<2/10 HPF和/或 Ki-67 增殖指数≤2%。NET G2核分裂数 2-20/10 HPF和/或 Ki-67 增殖指数 3%-20%。NET G3：核分裂数>20/10和/或 Ki-67 增殖指数>20%)和神经内分泌癌NEC及混合性腺神经内分泌癌(MANECs)、混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤(MiNEN)[5]。其分级是根据肿瘤细胞的增殖和组织学特性，分级指标包括核分裂象、Ki-67 指数两类，并根据两项指数的中较高的进行分级。嗜铬粒蛋白 A(CgA)与突触素(Syn)也是免疫组化的重要监测项目，其中 CgA 存在于神经内分泌细胞的Chromffin颗粒，对于诊断及评估治疗效果有十分重要的作用[6]。此外AE1/AE3、CK8/18等免疫组化检测对诊断也有重要辅助作用[7]。

CT、MRI等影像学检查可对肿瘤进行定位，并能显示肿瘤的基本情况(大小、形态、是否强化)、周围组织血管的侵犯状况以及是否有淋巴结与远处脏器的转移。随着内镜技术的发展，使胃肠道内肿瘤的检出更加准确，极大提高了消化道肿瘤的检出率。超声内镜EUS可以清晰的显示胃肠道的解剖层次、肿瘤的位置，大小及侵犯程度并能辅助进行内镜下活检取样，在胃肠道神经内分泌肿瘤的检出和诊断中起到了十分重要的作用，近些年来PET-CT的兴起，使其在胃肠道内分泌肿瘤诊断中起到了十分重要的作用，尤其是对于一些极微小病灶以及原发部位不明的肿瘤的诊断。生长抑素受体(somatostatin receptor，SSTR)功能显像是重要的检查手段，研究表明，SSTR在多数分化良好的神经内分泌肿瘤中都有表达[8]，2020年欧洲肿瘤内科学会(European Society of Medical Oncology ESMO)发布的胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊治与随访指南首次将Cu标记生长抑素类似物(somatostatin analo-gues,SSA)的 PET-CT检查纳入指南[9]。影像学中显示的肿瘤特征，对术后病理分级也有一定的参考作用。

胃肠道神经内分泌肿瘤的治疗包括手术治疗、化疗、放疗、生物治疗以及靶向治疗等治疗模式。手术是目前首选的治疗大多数胃肠道神经内分泌肿瘤的方式。根据肿瘤的大小、周围侵犯情况以及淋巴结、脏器转移情况选择相应的手段进行治疗，对于肿瘤直径较小且位置较为局限的患者，可行内镜下粘膜切除术(EMR)和内镜下粘膜剥离术ESD)治疗或手术局部切除，Weili，Sun等人神经内分泌肿瘤内镜治疗疗效的研究表明，EMR的完整切除率及术后并发症的发生率为75.6%和2.4%，ESD的完整切除率及术后并发症的发生率为85.7%和2.9%[10]，对于肿瘤较大或肿瘤侵犯范围较大、淋巴结转移、远处脏器转移的患者应行根治性手术治疗，对于一期无法切除的患者可先行减瘤治疗，改善患者生存质量，为后期手术创造机会。

对于手术无法切除的肿瘤，药物治疗可以延缓肿瘤的进展，控制肿瘤分泌激素的相关症状。其中药物治疗包括化疗、生物治疗、靶向药物治疗。生物治疗主要是应用生长抑素类似物类药物，其中SSA可与SSTR受体结合，从而抑制肿瘤细胞的增殖，延缓肿瘤疾病的发展，同时SSA还可以抑制多种激素的分泌从而控制一些功能性肿瘤的症状。此外，生物治疗还有干扰素治疗，但不作为一线推荐。分子靶向药物的兴起也为神经内分泌肿瘤的治疗方案提供了新的思路，目前较为常用的靶向治疗方案是血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) 抑制剂和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantarget of rapamycin，mTOR) 抑制剂,多用于进展期G1/G2NET的治疗。

目前胃肠道神经内分泌肿瘤的化学治疗方案一般根据肿瘤的病理类型个体化制定，目前尚无统一标准，对于G1/G2的NET，一般不主张化疗，对于一些特殊的G1/G2期NET在生物治疗或靶向治疗相关不佳时可考虑行全身化疗。对于G3级NET则以Ki67为标准，对于Ki67<55%NCCN指南建议用以替莫唑胺为主的化疗方案。对于Ki67≥55%可与神经内分泌癌(NEC)的治疗方案相同，参考小细胞肺癌，以铂类为主的全身联合用药[11]。对于胃神经内分泌肿瘤的患者可使用PPI来缓解高胃酸引起的相关症状。

随着核医学的迅速发展，胃肠道神经内分泌肿瘤的放射性治疗也具有一定的价值，尤其是肽受体放射性核素治疗(peptide receptor radionuclide therapy，PRRT)的治疗效果，在其他治疗方案效果不佳时的SSTR阳性患者中，已得到临床证实。PRRT是放射性标记的靶向治疗，有数据表明，PRRT可以作为胃肠道神经内分泌肿瘤的一线治疗。特别注意的是：PRRT的放射性物质在经肾脏代谢及肾小管重吸收时，会对细胞产生不可逆损伤，治疗时需合并肾脏保护药物，同时可联用氨基酸减少肾小管对放射性物质的吸收[12]。此外PRRT治疗期间有部分患者的腹泻症状也可能加重。

综上，胃肠道神经内分泌肿瘤的症状表现多样，较易误诊。影像学、内镜及核医学的发展使其检出率越来越高，胃肠道神经内分泌肿瘤的治疗，应根据肿瘤特点及病理类型来制订个体化的治疗方案，但手术治疗仍为首选方案，对于手术无法一期切除的患者，可以根据肿瘤情况选择化疗、放射治疗、生物治疗、靶向治疗等治疗方案。