中医药治疗冠状动脉微血管疾病的机制探讨

朱智慧，李泉红

冠状动脉包括心外膜下冠状动脉、前小动脉、小动脉3个节段，其中直径<500 μm的前小动脉和小动脉构成了冠状动脉的微血管，形成了心脏的微循环系统，约占冠状动脉的95%。微循环可以根据心脏的情况，进行抑制炎症、氧化还原等方面的调节，对于满足心脏的代谢需求至关重要。目前针对冠心病的临床检查及治疗多围绕大血管进行，微血管内部的情况尚且不能被这些手段所获悉，因此，微血管病变在目前检查及治疗手段有限的情况下具有巨大的潜在危机。2013年欧洲心脏病学会发布的冠心病最新指南中将此病命名为微血管功能异常，并将其归为冠心病的临床类型，深化并丰富了冠心病的分型[1]。2017年的《冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中医专家共识》表示微血管功能异常并不包括结构异常，因此，将其命名为冠状动脉微血管疾病(coronary microvascular disease，CMVD)[2]。本研究从络脉及病理机制角度对冠状动脉微血管疾病进行论述。

1 中医学的“络”理论

1.1 冠状动脉微血管及冠状动脉微血管疾病的中医认识 冠状动脉主干有诸多分支，走向各不相同，层层分化，形成微血管网络，包绕整个心脏。多数学者认为微血管属于中医的络脉范畴。中医的经络系统由经脉与络脉组成，大中型血管类似于经脉，而小型及微型血管可与络脉比拟。清代叶天士曾认为“阴络即脏腑隶下之络”。中医的整体观念认为，每个脏器系统可视为一个整体，因此各个脏器系统也拥有自身的络脉系统。冠状动脉微血管可视为心系统的络脉，心脏表面的微血管可视为浮络，微循环的终末梢血管可视为孙络。络脉受邪，气血不畅，瘀血、痰浊、郁火随之产生，阻滞脉络，五脏受损，即发为络病。络病理论的生物学基础为血管活性物质的调控异常、血管内皮细胞、平滑肌细胞损伤等，与微血管病变的机制相同[3]。因此，络病系统与微血管病变具有同一性[4]。

1.2 基于“络”理论的中医治疗 中医从“络”的角度治疗CMVD的机制体现在以下方面。

1.2.1 络病理论 络病理论最早见于《黄帝内经》；张仲景在《伤寒杂病论》中设立论述络脉疾病专篇，将经络与血脉结合，创立“大黄蛰虫丸、鳖甲煎丸”等通络方药；叶天士将其进一步完善，将气血引入脉络理论，并首次提出“久病入络、久痛入络”及“络以通为用”“络以辛为泄”学说；现代吴以岭院士在前人的基础上发展完善了络病理论，著成了《脉络论》。吴以岭[5]认为络病病机特点为易滞易瘀、易入难出、易积成形，同时也可出现络脉瘀阻、络脉绌急、热毒滞络等8种病机变化。中医治疗络病首先应对脉络系统的分布及生理功能进行充分的了解，建立“三维框架网络系统”；其次从病机及病机变化角度了解证候特征，从病因、病程、八纲、络之行色、气病血病、脏腑病机、理化检查7个角度进行辨证；最后，秉承“络以通为用”的原则，选用化瘀通络药、祛风通络药、荣养络脉药等不同种类的通络药物进行辨证论治。

1.2.2 孙络-微血管理论 该理论是专门针对微血管、微循环形成的，属于络病理论的分支。常成成等[6]认为孙络与微血管在分布特点、功能、结构等方面具有相似性，孙络是营卫交汇的场所，营卫不通是络病最初的病理表现并贯穿始终，孙络病变也可导致营卫“由络以通、交会生化”异常。故治疗上以营卫理论为基础，从孙络的功能出发，以通为用，兼以调和营卫，这在治疗冠心病、心肌梗死、心律失常等方面具有较好疗效。

1.2.3 从“络”对胸痹探讨 病因方面，皇甫海全[7]认为六气、痰、瘀及疫疠之邪等内因、外因、不内外因均可影响络病气机，产生心血管疾病。病机方面，李鑫辉等[8]认为久病入络、络脉受损的关键是血瘀、热毒凝结；于克英等[9]认为冠心病的病机为气虚络瘀、痰浊伏于络脉，治疗应从伏邪内藏入手；张剑等[10]认为“气络失调、邪伏血络”为胸痹病因关键；有学者也认为“伏痰阻络”是无复流现象的病机，将病理因素归于痰瘀，治疗应益气化痰、活血通络[11]。治疗方面，刘明等[12]研究得出，郭子光教授治疗胸痹从虚实入手，虚以补气，实以活血，以达通络效果；魏栋梁等[13]支持“血络痹痛”的观点，认为血瘀可加重胸阳不振，治疗多用辛润通络药。随着络病理论研究的深入，各家学说涌现，可总结为虚、瘀、痰为病机关键，治疗应以益气通脉、活血化瘀、祛痰通络等以通为用的方法为主。虽观点不同，但均是络病理论的延伸。

2 CMVD的现代医学病理机制

CMVD的病理因素分为血管因素及血管外因素两种，血管外因素多为微血管外界组织病变，使微循环间接受损而导致心肌缺血，但尚缺乏针对这类CMVD的治疗方法，本研究从血管因素角度论述，探讨CMVD的不同发生机制的中医治疗机制。CMVD发生机制主要分为冠状动脉的结构异常和功能异常。结构异常多表现为血管内膜异常迁移、增生使管腔狭窄或堵塞；功能异常多表现为内皮细胞依赖性及非依赖性舒张功能异常、收缩功能异常及微血管栓塞。诸多导致循环疾病的危险因素也是导致冠状动脉微血管结构和功能障碍的罪魁祸首。近年来，吸烟、饮酒、超重、糖尿病、高血压、高脂血症等增加了CMVD的发生率。CMVD根据病因可分为合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD和未合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD。

3 基于病理机制谈中医治疗机制

3.1 不合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD 该类疾病机制可分为两类：一类为内皮依赖性和非内皮依赖性所致的血管功能异常，但以内皮依赖性为常见；另一类为平滑肌细胞增殖、迁移所致的内膜增厚、血管重塑等，通过血管结构的改变影响微循环功能。

3.1.1 调节收缩舒张平衡，改善内皮功能 血管功能损伤表现在收缩与舒张失去平衡，心脏X综合征及糖尿病微血管病变对诠释该机制具有代表性。

3.1.1.1 心脏X综合征 心脏X综合征即微血管性心绞痛，其冠状动脉造影正常，属于CMVD的一种。血管内皮功能异常是心脏X综合征的常见机制。一氧化氮(NO)的产生减少、损耗过度已被证实与微血管的舒张障碍密切相关，血管收缩功能增强与内皮素-1(ET-1)、儿茶酚胺、乙酰胆碱的水平升高有关。其中，NO、ET-1起重要作用。Buffon等[14]研究表明，心脏X综合征病人不仅仅是内皮依赖性舒张功能受损，也与过量的ET-1所致的收缩血管作用不能被较少的NO抵抗有关。多项研究从调节ET-1、NO两种拮抗因子含量的角度证实中医对血管内皮功能的改善作用，进而治疗心脏X综合征。郭晓丽[15]利用中医辨证论治，将自拟理气宽胸活血方与西药联用，能较好地调节ET-1及NO水平，降低静息心肌灌注断层扫描(ECT)阳性率，改善微循环血液供应。王勃等[16]利用温针灸联合阿托伐他汀治疗心脏X综合征，主穴取心俞、内关及膻中，配穴根据病人证型进行适当的调整，结果显示，治疗组病情较对照组明显减轻，且 NO高于对照组，而ET-1水平低于对照组。

3.1.1.2 糖尿病微血管病变 糖尿病是一种对人体的影响远大于疾病本身的疾病，其中一种并发症就是心脏微血管并发症。高血糖可以激活促氧化应激等分子通路，损伤内皮细胞，使细胞活力降低、血管结构功能受损。氧化应激是高血糖损害的统一因素，在各种并发症发生过程中起重要作用[17]。高血糖微血管病变早期可有ET-1升高，同时高血糖也可以通过抑制NO合酶表达而使NO减少，造成血管的收缩舒张障碍[18]。抑制氧化应激反应及调节血管调节因子水平可为中医治疗的有效途径。胡艳红等[19]指出益气活血方具有明显地改善氧化应激、增强抗氧化应激反应的作用，调节收缩舒张因子水平，具有较强的血管内皮保护作用，并总结出改善微循环的代表组方有当归四逆汤合补阳还五汤、益气活血通脉汤(赤芍、当归、黄芪等)。多项研究表明，波动性高血糖比持续性高糖具有更强的氧化应激反应及更低的抗氧化能力，使得波动性高糖对血管内皮的损害程度比持续性高糖大。庄微[20]通过建立内皮损伤模型发现黄连素的保护内皮作用与减轻氧化应激及炎症反应等相关，并证实了波动性高糖对血管内皮的损伤作用高于持续高糖。

3.1.2 抑制细胞迁移、增殖，调控血管发育 平滑肌细胞增殖、内膜增厚，使管腔轻微狭窄，微血管血液运行阻力增加；平滑肌细胞迁移，血管异常增生，不同种类血管数量失去平衡，终致冠状动脉血流储备下降，血液供给障碍，发展为CMVD。MicroRNA是一种非编码RNA，可影响mRNA的稳定性，破坏基因的表达；PIK3R2可促进细胞的增殖和转移。MicroRNA中的miR-126可抑制基因PIK3R2 的表达，郝学增等[21]通过实时荧光定量聚合酶链式反应(qRT-PCR)法测定血浆miR-126及PIK3R2 mRNA含量，结果发现，通脉养心丸可正向调控miR-126的含量，增强对基因PIK3R2 表达的抑制，来预防经皮冠状动脉介入(PCI)术后微血管型冠心病的形成。微小动脉维持毛细血管的阻力，微小动脉的增多可以增加阻力；毛细血管的减少可以增加心肌内氧的弥散程度，使细胞缺氧，心肌的收缩舒张功能受限，影响微血管循环。基质金属蛋白酶2(MMP-2)为明胶酶的一种，具有使平滑肌细胞迁移至毛细血管管壁中的作用，促使其在毛细血管中增殖，使毛细血管转化为微小动脉。大鼠基质金属蛋白酶抑制因子-2(TIMP-2)可以与MMP-2结合，抑制其活性[22]。解坤[23]测定相关指标并观测心脏微小动脉及毛细血管密度，结果发现茯苓桂枝胶囊可以降低微小动脉的密度，增加毛细血管的密度，以改善微循环，这与抑制MMP-2活性、提升TIMP-2作用有密切的关系。

3.2 合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD

3.2.1 抑制无复流/慢血流现象，增加心脏再灌注量 无复流/慢血流是指PCI术后，心外膜大血管虽可再通，但是微血管仍灌注不良的现象。该现象与受累血管长度、冠状动脉开放时间、再灌注时间、血管痉挛、血管狭窄程度、血栓形成及基础疾病等相关[24]。周欢等[25]总结PCI术后无复流/慢血流的形成因素主要分为两个方面：一为斑块或血栓破裂，另一个则是炎症、内皮损伤等所致的血管功能障碍。在中医“伏邪理论”及“大气理论”的基础上，用药以活血、祛痰为主，主要体现在增加供血、保护血管内皮、抑制血小板聚集等方面[26]。肖福龙等[27]表示搜风祛痰中药组可通过调节内皮细胞合成的前列环素(PGI2)、血栓素A2(TXA2)、肿瘤标志物(TM)、内皮细胞蛋白C受体(EPCR)的平衡保护再灌注冠状动脉微血管的内皮屏障功能而预防无复流/慢血流的发生。刘庆荣等[28]指出术后病人应及时使用丹红注射液等改善微循环的药物，以减少心肌梗死的再次发生。参麦注射液、川芎嗪注射液具有较好的保护心肌作用，瓜蒌皮提取物可改善血管内皮功能，姜黄素也可降低炎症及血栓发生风险。

3.2.2 抑制斑块破裂及血栓形成，改善血流动力学 不良的生活习性及饮食习惯成为斑块形成的主要危险因素。当血管内皮细胞受到损害时，炎性细胞和脂质进入血管壁增多，单核细胞吞噬脂质可转换为泡沫细胞，它是粥样斑块形成的病理机制，当泡沫细胞外迁大于内积时则斑块可以减少、稳定；反之则有增长、破裂的危险[29]。中医多采用“痰瘀同治”的原则，其作用机制为改善脂质代谢、血浆脂蛋白氧化平衡、炎症，以减少单核细胞形成泡沫细胞[30]。参苓白术散合五苓散加减方、养心氏片能有效改善血脂代谢、心功能及血管内皮功能，对抗动脉粥样硬化具有一定的作用[31-32]。在稳定斑块方面，刘斌等[33]认为炎症、氧化型低密度脂蛋白可增加斑块的不稳定性，破碎后斑块具有可快速进展为责任斑块的特性。化痰祛瘀汤(半夏、枳实、当归等)可减少易损斑块的个数，并有效降低血脂、改善血流动力学。彭东华[34]研究显示，益气活血复方(黄芪、人参、红花等)可降低血脂、抑制粥样斑块内膜增生、降低炎性因子水平、稳定斑块，并可通过抗凝作用减少血栓形成。

血流速度减慢或者形成漩涡、血管壁损害、血液成分变化等为血栓形成主要因素[35]。受损的血管内皮细胞分泌诸多因子，促使血小板活化、黏附、聚集，激活凝血系统、抑制纤溶系统，血液流速及成分的变化会增加血小板、纤维蛋白、红细胞等积聚的机会，最终形成血栓，微小血栓可堵塞微血管导致微循环障碍。此型归为中医血瘀证范畴，用药多用活血化瘀药以抑制血小板功能亢进、抗凝及改善血液黏滞性。寇娜等[36]运用动态可视化微循环技术观察中药作用机制，证实活血化瘀中药具有明显的改善微循环作用。研究显示，TXA2可促进血小板聚集，PGI2可抑制血小板聚集，二者的平衡可调控血小板的聚集状态[37]。冯悦[38]基于这一理论，通过冠状动脉结扎法制作大鼠血瘀证模型，用复方丹参滴丸作为阳性对照，结果表明，壮通饮(田七、扶芳藤、黄花倒水莲)可通过降低TXA2、升高PGI2实现调节TXA2与PGI2的平衡，抑制血小板聚集。研究显示，少腹逐瘀汤可降低大鼠全血黏度，延长活化部分凝血活酶时间(APTT)和凝血酶时间(TT)，并且可升高唾液酸含量以增加抑制凝血作用[39]。

3.2.3 抑制炎症反应，保护血管结构功能 炎症反应可出现以下3种病理变化：参与斑块形成，贯穿冠状动脉粥样硬化形成全过程，易发生合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD；炎性细胞聚集在内皮下组织，释放蛋白酶等，导致血管进一步的损伤，造成微血管的通透性增加；微血管内皮受到损害，微血管舒缩功能异常，发生合并非阻塞性冠状动脉疾病的CMVD[40-41]。因此，炎症反应在各类CMVD中均起一定作用，抑制炎症在治疗中尤为重要。多种病原体所致的生物学炎症、抗原抗体反应所致的免疫性炎症、化学物质所致的化学性炎症，均可通过丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、Toll样受体(TLR)和活性氧(ROS)等信号通路，使炎性因子、炎性细胞大量聚集于血管内膜，介导炎症反应。中医治疗的直接手段即为减少炎性因子。通心络胶囊可抑制冠状动脉支架植入术后核转录因子-κB(NF-κB)、白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达，减少术后炎性反应，改善微循环，防止狭窄再次发生[42]。薛增明等[43]通过治疗心肌梗死后冠状动脉微循环障碍的临床实验发现，麝香保心丸联合尼可地尔可降低炎性因子及内皮素、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)水平，能更好地改善炎症状态及内皮损伤。雷杰等[44]通过研究发现辛温通阳中药可以通过降低IL-10、IL-6及TNF-α水平以改善心肌缺血。

4 小 结

现代医学治疗CMVD多以对症治疗为主，多采用尼可地尔、硝普钠等常规治疗冠心病的药物缓解冠状动脉痉挛，增加心肌灌注，改善心肌缺血症状[45]。但已有研究表明，这些药物中有很多对直径较小的微血管病变效果不佳；相关诊断检查手段临床应用率较低且医者相关经验不足；同时关于CMVD形成机制的认识也尚不全面，上述因素都严重影响现代治疗的进展。相对而言，中医具有一定的优势。从“络”提出到络病系统的形成，中医对于“络”的研究已有几千年的历史，古代医家最初对于人体微血管的认识也是从“络”开始的，因此，中医在治疗络病方面具有丰富的经验以及完善的诊治理论体系。随着现代医学对CMVD病理机制认识的深入，中医对中药治疗CMVD的机制也进行了研究，并针对CMVD主要的形成机制验证了方药的疗效，一定程度上证明了针对CMVD形成机制选择方药的可行性。但由于中医的研究具有一定的滞后性；中西医结合治疗兴起较晚；关于疾病新研究出的变化及机制，中医尚且没有形成相对应的治疗体系，因此中医对于从病理机制角度针对性地治疗CMVD具有一定的局限性。

本研究从病理机制角度论述中医治疗CMVD机制，旨在提供中医治疗的新角度，但存在认识不充分、诊断技术不够完善、治疗措施不够系统的问题。随着CMVD发病率的增加，关于中医治疗机制的研究还有待进一步优化及完善。