围手术期急性脑梗死的炎症反应及相关危险因素

张晴晴综述， 温世荣， 潘玉君审校

急性缺血性脑卒中是围手术期罕见但十分严重的并发症，能够引起严重的神经功能障碍，使术后病死率及致残率大大增加，严重影响患者术后恢复，给家庭及社会造成严重的负担。本综述对围手术期脑梗死的发病率及发病的高峰期、炎症因子在其发生发展中的作用和机制进行了概述，同时总结了围手术期急性脑梗死的危险因素，以期指导医生术前对患者进行脑梗死危险分层、指导手术方案的选择及防治措施的制定。

1 围手术期急性脑梗死的发病率

围手术期脑卒中定义为新发生于手术期间或手术后30 d内的神经功能缺损症状，其中缺血性脑卒中占绝大部分[1]。围手术期脑卒中的发病率在不同类型及部位的手术间有所差别，围手术期脑卒中的高危手术类型为心脏、神经和血管的手术，心脏手术的卒中发生率为2.5%～4.6%[1]，颈动脉内膜剥脱术30 d的卒中率为4%[2]，相较于脑血管手术，周围血管脑卒中的发生率稍低[3]。研究设计方案、研究人群、及不同地区医疗条件的差别，导致围手术期脑卒中发生率存在差异。美国一项回顾性研究发现[4]，加利福尼亚州围手术期脑卒中的总发生率为0.32%。其中围手术期卒中发生率最高的是神经外科(1.25%)，其次是血管外科(1.07%)和心脏外科(0.98%)；全国范围内围手术期脑卒中的发生率大约为0.42%。Mohammad[5]等对2002～2011年1,762,496个行全关节置换术患者的一项回顾性研究发现，卒中的发病率从2002年的0.17%稳步下降到2011年的0.14%，其中缺血性卒中占79.45%，出血性卒中占20.55%，脑卒中使术后死亡率增加了9%，而未发生卒中的患者术后死亡率仅为0.15%。闫欣[6]等首次报道了国内骨科手术(全膝关节置换术)围手术期脑梗死的发生率，仅为0.07%，但造成了十分严重的后果，大大增加了术后转入重症监护病房的比例。事实上，围手术期脑梗死的发生率可能高于相关研究结果，一方面无症状脑梗死或隐匿性脑梗死以及短暂性脑缺血发作会被忽略;另一方面，出院后被诊断为急性脑梗死的患者并未被纳入相关研究的观察组中。总的来说，围手术期脑梗死的发生率低但临床后果严重，延长了患者住院时间，增加了致残率和死亡率。所以，对围手术期脑梗死，临床医生应予以高度关注。

2 围手术期脑梗死发生的高峰期

围手术期脑梗死大大增加了术后致残及死亡风险，降低了手术效果，明确围手术期脑梗死出现时间，早期发现，及时治疗，能够显著改善患者的预后。围手术期脑梗死大部分发生于术后。80岁及以上患者心脏手术后卒中发生率增至5.1%， 69%的患者在手术后2 d内发生脑卒中[7]。钟坤根[8]等人报道了1例髋部骨折合并房颤的老年人急诊行闭合复位内固定术后2 d发现大面积脑梗死的病例。闫欣[6]等相关研究发现围手术期脑梗死主要出现在术后1～3 d，中位数为术后1 d，其中45.5%出现在术后24 h内，36.4%出现在术后1～2 d。血管手术术后30 d脑卒中的比例为0.9%[3]，周围血管组的大多数卒中发生在术后第2天～第30天之间，脑血管组35%的患者在术后当天出现脑卒中。术后1～2 d为围手术脑梗死的高发期，提示临床医生及护理人员，术后3 d内应加强对患者的护理，如果是周围血管的手术，应该酌情延长观察时间，及早发现神经功能缺损症状，及时完善头部CT及相关科室会诊，降低脑卒中死亡率。

3 围手术期的炎症反应

3.1 手术诱发炎症反应的机制 手术涉及皮肤破裂和组织/器官屏障的损伤，这些屏障的损伤及术中出血会触发炎症介质的释放[9]。炎症机制在动脉粥样硬化、斑块破裂、血栓形成和卒中的发生和进展中起着重要的作用。手术过程中的创伤可启动炎症反应[10]。组织损伤触发内源性因子释放，被称为损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns,DAMPs)的释放[9]，已知DAMPs介导糖萼损伤、内皮细胞激活和招募，以及包括白细胞和血小板在内的炎症细胞的激活。另外，手术过程导致多种细胞因子的释放，通常在手术后立即达到高峰，并与手术的时间和范围相关[9]。细胞因子是免疫介质的一种，过度产生的促炎细胞因子容易引起血流动力学不稳定或代谢紊乱。围手术期的早期炎症反应是由损伤初始部位的巨噬细胞和单核细胞诱导的促炎细胞因子产生的，主要为肿瘤坏死因子(tumor necrosis factors α，TNF-α)和白细胞介素-1(Interleukin-1，IL-1)。之后，TNF-α和IL-1刺激白细胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)等其他细胞因子的产生和释放。C反应蛋白在手术开始后12 h升高，48～72 h达到最大值，且与IL-6的升高密切相关[11]。同时抗蛋白酶和纤维蛋白原也在IL-6的诱导下产生，它们作为炎症介质、蛋白酶抑制剂参与到特异性及非特异性免疫反应中。

3.2 炎症反应导致围手术期卒中的机制 炎症性生物标志物，如C反应蛋白为评估卒中预后强有力的预测因子[12]。炎症因子促进和加重脑缺血的机制也在相关文献中被提及。外周炎症因子可促进白细胞的动员，诱导中性粒细胞与血小板的黏附。黏附及聚集在内皮细胞上的白细胞及血小板可诱导趋化因子导致微循环的障碍，损害侧支血流，并由于细胞缺氧和代谢物的积累引起组织和细胞损伤。同时，血小板与白细胞结合可触发丝氨酸蛋白酶的释放，这些酶可促进血栓的形成[13]。另一方面，血小板聚集诱导产生的TNF-α和IL-1可在内皮黏附因子的作用下促进白细胞等神经毒性免疫细胞运输和浸润到中枢神经系统[14]。血脑屏障是将外周循环与中枢神经系统隔离的重要屏障。外周的炎症介质能够破坏血脑屏障，作用靶点主要在对血脑屏障完整性至关重要的内皮细胞及其之间的紧密连接上[15]。细胞因子通过一系列通路促进紧密连接表达下降和诱导内皮细胞凋亡破坏血脑屏障，使外周炎症因子突破血脑屏障进入到中枢神经系统。全身炎症引起缺血性脑损伤恶化的另一种可能机制是，炎症因子通过神经和体液信号通路预先激活了神经细胞，特别是小胶质细胞和星形胶质细胞。一方面，激活的神经细胞进一步分泌促炎介质，促进免疫细胞运输和氧化应激，导致血脑屏障功能障碍和血管渗漏[15];另一方面诱导神经毒性代谢物例如一氧化氮、氧合酶-2、喹啉酸和一些趋化因子等的产生，进一步加重脑组织的损伤。炎症因子使脑卒中风险增加的同时，脑卒中会进一步加重炎症反应。脑缺血发生后，神经系统通过有诱导转录因子κB (transcription factor κB，NF-κB)等通路的激活，促进参与细胞粘附分子、细胞因子、基质金属蛋白酶、生长因子等促炎基因的转录[16]，进一步加重血栓形成、微循环障碍及血脑屏障的破坏，造成恶性循环。

4 围手术期脑梗死的相关危险因素

围手术期脑卒中的机制主要包括血栓形成、栓塞(包括心源性和动脉源性)和腔隙性闭塞，所有能引起以上机制的基础疾病，都可以增加围手术期脑卒中的发生率。

4.1 基础疾病 有研究发现高血压病、糖尿病、房颤、高血脂是围手术期脑梗死的危险因素[6]。合并高血压病、糖尿病、高血脂的患者，一般都有血管动脉粥样硬化的基础，动脉硬化一方面影响围手术期间脑血流的供应;另一方面动脉斑块可脱落栓塞脑血管。房颤增加围手术期脑缺血发作的常见机制是，心房颤动发生时，心脏舒张、收缩功能不协调，导致左房内的微栓子进入到血液循环中，影响脑灌注和阻塞脑血管引起脑缺血；同时，心律不齐时心脏射血减少，降低了脑血流供应。另外，相关研究发现房颤会诱发系统性炎症反应[17]，加速动脉粥样硬化，促进血小板活化和脑血栓形成，使卒中和急性心肌梗死的风险增加。

4.2 性别 性别在围手术期脑缺血中的作用尚不明确。有研究发现[18]女性是围手术期脑卒中的独立危险因素，但是在一项非心脏手术后的前瞻性随访中，发生围手术卒中的患者多为男性[19]，心脏手术后发生脑卒中的患者中63%为男性[7]。以上结果的不同，一方面可能在于样本量少;另一方面原发病的发生率本身在性别方面就存在差异。

4.3 颈动脉狭窄 颈动脉狭窄与围手术期脑卒中的关系尚有争议。围手术期脑梗死患者的颈动脉狭窄和外周动脉疾病等共病明显增加[20]。颈动脉狭窄也是择期脊柱手术后缺血性卒中的危险因素[21]。相关系统性综述指出[22]，颈动脉狭窄虽能增加围手术期缺血性卒中的发病率，但是合并颈动脉狭窄的患者的围手术期卒中大多为栓塞性卒中，且要么发生在受累颈动脉对侧，要么发生在双侧，因此不能单独归咎于颈动脉狭窄；对侧高程度颈动脉狭窄或闭塞和更严重的神经功能缺损与较高的卒中率相关[2]。而且大部分围手术期脑梗死发生于术后，与低血压合并颈动脉狭窄导致低灌注性脑梗死的作用机制相冲突。尽管颈动脉狭窄在围手术期脑梗死的作用机制及因果关系仍需要大样本研究去探索，但是合并颈动脉狭窄增加围手术期卒中是明确的，术前进行颈部血管评估是合理且必要的。

4.4 脑卒中病史 曾有研究指出脑卒中病史不是围手术期脑梗死的独立预测因素[5],但是近期有文献发现了脑卒中病史与术后脑梗死的相关性[6]。脑血流依赖于[23]脑动脉供压(动脉血压)、脑静脉系统的压力(通常接近颅内压)、脑血管阻力的共同调节。脑卒中损害了脑血流的调节,脑自动调节功能受损时，脑灌注随着外周血压的波动而变化。急性缺血性脑卒中后脑血流调节的纵向研究发现，卒中后72 h内出现脑血流量的下降，脑血流调节功能持续恶化至2 w达到高峰，3个月恢复到正常水平[24]。建议对近期有脑卒中病史的患者行手术时，应监测围手术期的血压及灌注压，防止脑血流低灌注，降低围手术期脑卒中的发生率。

4.5 麻醉方式 围手术期脑梗死大部分发生在全麻手术后，局麻手术后脑卒中很少被报道，提示麻醉方式也影响着脑缺血的发生。研究发现，术中低血压在全身麻醉中发生率更高[25]，血压的降低可在一定程度上降低脑灌注；但此说法尚有争议，另有研究指出麻醉诱导的低血压似乎不会对脑灌注产生不利影响，也不会显著增加颈动脉狭窄患者因血压过低而增加围手术期脑卒中的风险[26]。值得注意的是，全身麻醉可加重手术诱导的高凝状态，促进血栓形成，而局部麻醉下手术患者的围手术期卒中或死亡率较低[2]，神经轴向麻醉可降低血管疾病风险、呼吸并发症、肾脏并发症，缩短住院时间[27]。一项前瞻性的大型研究数据[28]发现全身麻醉与任何不良事件(肺部并发症等)、术后使用呼吸机时间延长、脑卒中、心脏骤停、术后输血相关。但是，全身麻醉加重脑缺血发作可能是独立于麻醉药物的，因为丙泊酚可通过抑制NF-κB途径[29]，减弱相关炎症反应。

4.6 手术部位及时间 一般情况下，手术创伤越大、持续时间越长，血清白介素-6的峰值浓度越高[9]，手术诱导的炎症反应越强烈，提示手术时间、手术部位及类型跟脑缺血的发生也密切相关。相较于其他部位的手术，头颈部及心脏手术围手术期脑梗死的发生率更高[3]。心脏及头颈部手术，在术中直接对供应脑血流的大血管产生影响，同时，手术操作过程中容易使主动脉及颈动脉的动脉粥样硬化斑块脱落至颅内，形成脑栓塞。

5 总 结

脑梗死是围手术期发生率低但十分严重的并发症，增加了患者的死亡率及致残率，延长了患者住院时长，造成了严重的经济压力和社会负担。大部分的脑梗死发生在术后，其中术后3 d内是脑梗死发生的高峰期。探究围手术期脑梗死的危险因素是近些年的一个研究热点，术前合并症及脑卒中病史已被证实增加了围手术期脑梗死的发生率。虽然大部分脑梗死发生于手术后，但是术中机制也促进了脑梗死的发生。全身麻醉能够增加围手术期不良反应事件的发生、诱导低血压加重脑缺血，提示临床医生，术前应慎重选择麻醉方式。同时，手术期间低血压导致的脑低灌注状态也可能是围手术期脑卒中的重要危险因素，围手术期监测血压是十分必要且重要的。

了解缺血性脑卒中的危险因素有利于术前对患者进行脑卒中风险评估，指导手术方案的选择，干预危险因素,制定防治措施，降低围手术期脑梗死的发生率及卒中后死亡率。