右美托咪定对脑缺血再灌注损伤保护机制的研究进展

张 冰综述， 邹楠楠， 吕 靖， 卢银忠， 张光明， 李 清审校

脑缺血再灌注损伤(cerebral ischemia-reperfusion injury,CIRI)是发生在脑梗死后行溶栓或者介入治疗使血流恢复再通，而引起的一系列病理损伤，其具体机制目前尚不清楚，氧化应激、炎症反应、细胞凋亡和细胞自噬等是其重要的损伤机制。脑缺血再灌注损伤已成为神经外科手术、心脏手术后和大动脉手术术中和术后的主要并发症之一，如何治疗和干预脑缺血再灌注损伤具有重要意义。右美托咪定(dexmedetomidine,DEX)作为一种高选择性α2肾上腺素受体激动剂，具有镇静、镇痛、抗交感神经等作用，广泛应用于临床麻醉和ICU中。

有研究表明，右美托咪定可以通过减弱氧化应激、抑制炎症反应、抑制细胞凋亡和调节细胞自噬，从而改善脑缺血再灌注损伤。本文将从不同的作用机制展开，综述最新的右美托咪定对脑缺血再灌注损伤保护作用的研究进展。

1 减轻氧化应激损伤

氧化应激是指在代谢过程中活性氧(reactive oxygen species,ROS)的生成过多或清除能力降低，使氧化和抗氧化系统的动态平衡破坏，从而引起组织损伤的病理过程。ROS包括超氧阴离子自由基(·O2-)、羟基自由基(·OH)以及过氧化氢(H2O2)等，其过量产生会通过一系列级联反应与周围的生物大分子如DNA、蛋白质、糖和脂质发生反应，导致细胞功能紊乱，甚至引起细胞死亡[1]。其中，脂质过氧化产物丙二醛(MDA)、4-羟基壬烯醛(HNE)和丙烯醛还可以导致蛋白质功能障碍、谷胱甘肽过度消耗，从而导致更严重的氧化应激损伤[2]。而体内的抗氧化物酶，包括超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、过氧化氢酶(CAT)以及硫氧还蛋白过氧化物酶(TPx)等，可以清除·O2-、·OH、H2O2等氧化物分子，从而减少其对机体的损伤[3]。大脑因其高能耗而极易遭受氧化应激，这在脑缺血再灌注损伤发生中起重要作用。

Shen等[4]采用心跳骤停模型使家猪心脏停搏8 min后进行心肺复苏抢救，复苏成功后给予右美托咪定静脉注射，结果发现，右美托咪定组比对照组MDA表达水平明显降低、SOD表达水平明显提高、脑组织损伤明显减轻，这表明右美托咪定可以通过清除脑内的自由基过度积累、提高抗氧化酶水平，从而抵抗氧化应激对脑缺血再灌注的损伤。另有研究采用大鼠大脑中动脉阻塞(middle cerebral artery occlusion,MCAO)模型，研究右美托咪定对脑缺血再灌注损伤的保护作用，结果发现右美托咪定可以显著大鼠脑缺血再灌注后MDA、4-HNE水平，减少脑梗死体积，发挥脑缺血再灌注损伤保护作用[5]。

核因子E2相关因子2(nuclear factor-erythroid 2-related factor 2,Nrf2)是维持细胞内氧化还原稳态的最重要的转录因子，在生理条件下，Nrf2与其生理抑制剂Keap1结合于细胞质中，通过其蛋白酶体介导的泛素化降解维持其胞质内低水平；当氧化应激发生时，Nrf2与Keap1解离，易位到细胞核中发生核内聚集；在细胞核中Nrf2与抗氧化反应元件结合，促进抗氧化酶和解毒酶基因的表达，从而发挥抗氧化应激的作用[6]。Chen等[7]研究表明，右美托咪定可以通过NFAT5/SIRT1信号促进Nrf2核转位增加，降低ROS、MDA水平。右美托咪定还可以通过miR-205-5p/HMGB1通路提升Nrf2及其下游蛋白HO-1表达，降低体内过氧化物水平并提高抗氧化酶水平，降低脑缺血再灌注时脑梗死体积、Longa’s神经功能评分等，从而减轻脑缺血再灌注损伤[8]。

此外，右美托咪定可以通过调控SNHG11/miR-324-3p/VEGFA通路提升脑缺血再灌注时抗氧化酶SOD、GSH-PX、CAT表达水平；降低MDA水平、提升细胞存活率、降低细胞凋亡等，发挥脑保护作用[9]。

综上，右美托咪定可以清除脑缺血再灌注时过量产生的氧化物、提高抗氧化酶表达，减轻氧化应激，发挥脑保护作用。

2 抑制炎症反应

炎症反应是脑缺血再灌注损伤的重要病理生理机制，参与了其发生和发展。脑缺血再灌注后，脑组织及外周血中均有炎性细胞浸润和炎症因子增加，触发了多种机制，从而加重脑缺血再灌注损伤[10,11]。多项研究表明，大鼠在MCAO模型建立后炎症因子TNF-α、IL-6、IL-1β表达明显增高，给予右美托咪定后炎症因子表达水平均显著下降，表明右美托咪定可以抑制脑缺血再灌注损伤中的炎症反应[7,8,12]。

TLR4为Toll样受体(toll-like receptors,TLRs)家族一员，负责监视与识别机体各种病原体相关分子模式并启动免疫反应[13]。在脑缺血再灌注损伤发生时，本存在于细胞内的病原体相关分子模式(如HMGB1、ATP等)释放到细胞外，被TLR4所识别[14]，进而激活NF-κB转录因子，通过级联反应诱导后续免疫以及炎症因子的释放[15]。多项研究表明[16,17]，大鼠MCAO模型建立后炎症因子表达明显增加，而右美托咪定可以通过TLR4/NF-κB信号通路降低炎症因子的表达，提示TLR4/NF-κB信号通路在右美托咪定抗炎中发挥重要作用。

综上，右美托咪定可以通过降低炎症因子的表达水平，抑制炎症反应，从而发挥抗脑缺血再灌注损伤的作用。

3 减少神经元细胞凋亡

在脑缺血再灌注发生时，凋亡信号常激活线粒体凋亡途径，通过激活Bax/Bak、释放细胞色素C(Cytochrome C,CytC)及凋亡诱导因子等，激活caspase级联反应，导致细胞凋亡。Wu等[18]采用神经元细胞OGD模型发现，右美托咪定预处理可以显著降低神经元细胞凋亡数量，缓解缺血再灌注引起的细胞皱缩、DNA片段化，同时抑制Bax由胞浆向线粒体膜转位、降低线粒体膜电位、减少CytC释放、降低caspase-9/-3/-6活性，从而发挥抗凋亡作用。

缺氧诱导因子-1α(Hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)是调节低氧环境下的适应性反应至关重要的转录因子，它可通过调节下游众多的靶基因参与脑缺血再灌注损伤。Wang[19]等研究表明，右美托咪定可以通过抑制HIF-1α减少大鼠神经元细胞凋亡数量，同时降低Bax、cleaved caspase-3及相关凋亡蛋白表达，提高抗凋亡蛋白Bcl-2表达，从而减轻大鼠脑缺血再灌注损伤。Gao等[20]研究表明，右美托咪定可以通过激活HIF-1α/p53信号通路，提高神经球蛋白Ngb表达，抑制神经元细胞凋亡，降低CytC及凋亡相关蛋白表达，减轻大鼠脑缺氧复氧带来的损伤。

综上，右美托咪定可通过减轻细胞凋亡，发挥抗脑缺血再灌注损伤的作用。

4 调节细胞自噬

自噬是指细胞自身的胞质蛋白或细胞器被吞噬后包裹形成囊泡，与溶酶体融合进而降解被吞噬的内容物[21]。在脑缺血再灌注损伤发生时，内质网应激产生的大量未折叠的蛋白、兴奋毒性介导的NMDA受体激活、细胞内钙过载、ROS过度产生和炎症反应等都参与了自噬的激活[22]。右美托咪定可以通过调节自噬发挥抗脑缺血再灌注损伤的作用，但其具体调节方向根据应激的作用强度和作用时间而有所不同。研究表明，右美托咪定可以通过JNK通路抑制MCAO模型大鼠自噬减轻脑缺血再灌注损伤，具体表现为透射电镜下自噬程度降低，线粒体肿胀减轻、线粒体嵴断裂减少及空泡化减少，以及Beclin1、LC3-Ⅱ/Ⅰ表达降低[23]；右美托咪定还可以通过提高HIF-1α表达抑制神经元自噬，从而减轻脑缺血再灌注损伤。但是Zhu等[24]研究表明，右美托咪定可以诱导星形胶质细胞OGD时自噬增加(Beclin1、LC3-Ⅱ/Ⅰ升高，p62降低)，从而提高细胞存活，自噬诱导剂雷帕霉素(rapamycin,RAPA)可以促进右美托咪定的保护作用，而自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤(3-Methyladenine,3-MA)部分抵消了右美托咪定的保护作用，且这些效应与TSC2-mTOR-4EBP1信号通路有关。

此外，线粒体自噬也是脑缺血再灌注损伤一种重要的死亡途径。脑缺血再灌注损伤会导致线粒体受损，受损的线粒体会产生大量的ROS引起氧化应激、释放CytC引发凋亡级联反应等，所以及时地清除受损的线粒体非常重要。Tang等[25]研究发现，右美托咪定可以通过抑制钙离子通道MCU而抑制过多的线粒体自噬，从而发挥抗脑缺血再灌注损伤作用；缺氧复氧损伤后，在透射电镜下观察到神经元细胞完整线粒体数量减少，自噬小体数量明显增加，而右美托咪定显著逆转了上述改变，并且降低了LC3-Ⅱ/Ⅰ、Beclin1表达，提高p62、TOM20、Bcl-2表达。

综上，右美托咪定可以通过调节细胞自噬而发挥抗脑缺血再灌注损伤的作用。

5 总结展望

右美托咪定作为一种临床麻醉和ICU中的常用药物，对脑缺血再灌注损伤具有一定的保护作用，但其具体机制尚未完全阐明，其中氧化应激、炎症反应、凋亡和自噬是关键的细胞功能机制，所涉及信号通路繁多，且各机制之间、各信号通路之间、机制与信号通路之间的联系和相互作用亦未完全阐明，而右美托咪定可以通过其中的一种或者多种机制共同来对抗脑缺血再灌注损伤。且现有研究表明，在缺血再灌注时细胞也会发生铁死亡和焦亡[26,27]，而右美托咪定对细胞铁死亡和焦亡均有调控作用[28,29]，但目前关于右美托咪定在脑缺血再灌注损伤中调控细胞铁死亡和焦亡的研究甚少，还需要进一步研究验证。目前关于右美托咪定对脑缺血再灌注损伤保护机制的研究主要是基于实验动物和细胞学研究，涉及临床的研究和转化结果很少，需要大量的临床研究考察来印证基础研究结果，以为临床治疗脑缺血再灌注损伤提供理论依据。总之，右美托咪定是一种极具有潜力的药物，有希望在临床预防和治疗脑缺血再灌注损伤中发挥重要作用。