哌拉西林他唑巴坦导致白细胞减少1 例并文献研究

廖艳彪，陈西，张飞翔，周仁辉

（1. 湖南省岳阳市人民医院神经外科，湖南 岳阳 414000；2. 湖南省岳阳市人民医院骨科，湖南 岳阳 414000）

哌拉西林钠他唑巴坦钠是一种复方广谱抗生素，目前广泛应用于临床，主要不良反应为皮肤、胃肠道、神经系统损害等方面，而引起白细胞减少的不良反应报道少见。本研究对一例哌拉西林钠他唑巴坦钠导致白细胞减少的病例进行分析，结合目前文献报道予以总结，以期为临床安全用药提供参考。

1 病例资料

1.1 临床资料

患者，男性，60 岁，因“多发伤治疗6 天”于2020 年8 月20 日入院。患者6 天前因车祸致头、胸部受伤，当即出现昏迷，呼之不应，无发热，无呕吐，无抽搐。在当地医院完善检查并住院治疗，因为病情危重转入我院继续治疗。

1.2 检查及诊断

入院体查：T 36.8℃，P 62 次/min，R 18 次/min，BP 150/87 mmHg，SPO298%， 神 志 浅 昏迷，GCS 评分：E1+V1+M5=7 分，左眼瞳孔直径2 mm，对光反射迟钝，右眼缺如。保留经鼻气管插管，管道固定通畅。颈亢（-），保留右侧胸腔闭式引流管。双肺呼吸音粗，双下肺可闻及湿性啰音，心律齐，未闻及明显杂音。腹部平坦，肠鸣音存在。四肢肌力无法查，肌张力不高，双侧巴氏征（-）。

辅助检查：（2020.8.20）头、胸、腹部CT 提示：1.右侧额叶、颞叶脑挫裂伤；蛛网膜下腔出血；右侧额、颞、顶区硬膜下血肿。2.双肺挫伤；右侧胸腔及纵隔气肿。右侧胸壁皮下积气。3.腹部未见明显外伤性改变。

诊断考虑：1.重型闭合性颅脑损伤：（1）脑疝形成；（2）右侧颞枕部硬膜下血肿；（3）右侧额颞叶及基底节区脑挫伤；（4）创伤性蛛网膜下腔出血。2.胸外伤：（1）双肺挫伤；（2）右侧气胸；（3）双侧胸腔积液；（4）右侧胸腔闭式引流术后；3.右侧胸部皮下气肿；4.右肩胛骨骨折。

1.3 治疗过程

患者入院后CT 显示硬膜下出量大，中线偏移，脑疝形成有开颅手术指征。入院当天急诊在全麻下行“开颅硬膜下、脑内血肿清除术+去骨瓣减压术”, 术后给予护脑、神经营养、抗感染等对症治疗。因为患者持续昏迷，排痰困难行“气管切开术”。术后反复发热，气管痰液明显增多行痰液细菌培养提示鲍曼不动杆菌为多重耐药细菌感染。9 月8 日患者肺部感染结合药敏试验结果无敏感抗生素，请呼吸内科会诊后考建议经验用药，采用哌拉西林钠他唑巴坦钠2.25 g 静脉输液q8h 联合阿米卡星0.4 g 静脉输液qd 治疗肺部感染。调整抗生素后，患者无发热，气管痰液明显减少，行肺部CT 检查后肺部感染显示好转，抗感染治疗效果满意。9 月15 日，血常规检测提示白细胞计数7.30×109/L。9 月21 日常规监测血常规，突然收到检验科危急值报告，白细胞计数1.35×109/L，患者抗感染治疗效果满意且患者无特殊症状当时考虑实验室误差，立即再次复查血常规提示白细胞0.60×109/L（红细胞、血小板无明显变化）。因为不能排除血液疾患，请血液内科会诊后转入血液内科层流病房专科治疗。予以升白细胞对症治疗，完善骨髓穿刺及骨髓活检检查提示：骨髓流式细胞学检查未检测到明显的急性白血病、NHL和高危MDS 相关免疫表型异常证据，骨髓穿刺检查：骨髓增生活跃，细胞形态未见明显异常。患者骨髓增生情况可，未见白血病细胞。调整抗生素予以美罗培兰+替考拉宁+米卡芬净+阿米卡星抗感染治疗，患者白细胞恢复正常，连续监测白细胞未见异常，患者病情稳定后出院。

1.4 治疗结果与回访

6 个月后患者来我科行“颅骨修补术”。2021年1 月5 日，术前血常规检查，白细胞5.62×109/L；2021 年1 月24 日，术后血常规检查，白细胞7.90×109/L。两次血常规未见异常。患者生活能够自理，恢复良好，康复出院。

2 讨论

2.1 病例特点

回顾本病例患者在使用哌拉西林钠他唑巴坦钠抗感染治疗时检测血常规时提示白细胞减少，后完善骨髓穿刺术未检测到骨髓抑制情况并排除了血液系统疾患。治疗期间痰液减少，发热症状明显好转，临床症状与肺部CT 提示肺部感染改善，重症感染导致白细胞减少可能性不大。综合分析与哌拉西林钠他唑巴坦导致白细胞减少相关。

该病例中使用哌拉西林钠他唑巴坦钠治疗肺部感染时临床效果满意，无红细胞、血小板、凝血功能异常，无特异临床表现不易察觉白细胞异常。特别是患者无发热、肺部情况好转时，生化检查间隔时间会相对延长。当定期复测血常规时才发现白细胞已经急剧下降，这种不良反应具有隐匿性。另外，该病例白细胞最低值为0.60×109/L，远低于目前文献报道值，实属罕见。但该患者在停用哌拉西林钠他唑巴坦钠同时给予升白细胞对症治疗后，患者白血胞恢复正常，没有造成不良后果。

2.2 发生机制分析

哌拉西林钠他唑巴坦钠为复方广谱抗生素，其药物按照4∶1 组成的复方药物制剂，临床广泛用于对哌拉西林耐药的产β-内酰胺酶致病菌引起的呼吸系统感染、泌尿系统感染治疗。由于药物是半合成青霉素，哌拉西林钠他唑巴坦钠具有低毒特性，临床报道的不良反应主要为皮肤、胃肠道、神经系统损害等方面，但对于血液系统的不良报告非常少。近年来，国内外有少量文献报道，现概述如下。

2014 年，杨媛等人在哌拉西林钠他唑巴坦钠致白细胞减少的临床特征分析研究中，较早地指出该药物可能导致白细胞减少并指出了用药注意事项，在对21 病例进行了分析统计后提出在应用哌拉西林钠他唑巴坦钠抗感染治疗时，应仔细询问患者病史，需定期监测血常规，特别是用药当疗程大于10 天、累计剂量大于150 g，应该密切监测血常规提早发现血液系统不良反应，一旦发现不良反应及时停药，确保用药安全[1]。冶洪等人文献回顾了5 例相关病例，同样提出使用时需要密切注意血常规变化发现如血常规异常及时停药，这与杨媛观点基本一致，文章并对哌拉西林钠他唑巴坦钠所致白细胞减少机制进行了文献回顾探讨，其原因可能与青霉素相关IgG 抗体有关[2]。王娜等人报告了1 例导致白细胞减少病例，分析原因与探讨，认为当药物累计到一定剂量可能导致骨髓抑制造成白细胞减少，另外药物作为半抗原进入敏感患者机体，与白细胞蛋白结合成为全抗原而具有抗原活性，在体内产生抗体引起白细胞破坏而出现白细胞减少[3]。赵天等人在哌拉西林钠他唑巴坦钠致白细胞减少症的调查分析研究中，对36 例病人分析发现白细胞下降程度与药物使用时间、剂量呈正相关，而且特别指出儿童可能更容易出现白细胞减少，但是大多数病例在停药后给予对症治疗后均能够恢复正常[4]。师艳芳和刘彦儒各报道一例哌拉西林钠舒巴坦钠引起发热和白细胞减少病例，停药后患者发热症状好转，停药后给予升白细胞治疗后患者白细胞均恢复正常，发热与药物具有相关性，并讨论其原因与骨髓移植、抗体有关[5,6]。中国台北市医院在报告一例71 岁糖尿病病足截肢患者中，使用14 天，累计126 g，同样出现了白细胞与血小板减少[7]。国外文献同样也有相关病例报道[8]。

目前对于哌拉西林他唑巴坦钠导致白细胞减少原因并不十分明确。结合文献回顾导致白血胞减少可能原因分析主要有两种：一是可能与青霉素相关 IgG 抗体有关。在使用哌拉西林钠他唑巴坦钠后发生白细胞减少的患者体内发现了青霉素相关 IgG 抗体，这种相关抗体通过免疫导可以直接损伤细胞。特别是对于白细胞计数在短时间内急剧下降的现象，剂量蓄积引起的骨髓抑制只能解释其中一部分原因，免疫介导的抗体损伤可能是导致白细胞下降原因之一[9]。二是骨髓抑制造成白细胞减少。其中报道主要是对骨髓细胞前体产生直接毒性，是通过抑制其细胞增殖引起，引发这种毒性一般需要累积较大的剂量累计。患者用药疗程长，累计剂量高，发生概率大。如存在血液疾患，骨髓抑制的患者，发生概率更大。由于这种抑制是可逆的，因此停药后多数患者症状是可以缓解的[10]。β-内酰胺类抗生素本身对骨髓影响较小，哌拉西林钠他唑巴坦钠说明书同样标注提示白细胞减少的不良反应发生频率非常低，因此，临床对此重视不够但是哌拉西林钠他唑巴坦钠引起的白细胞减少病例不间断有少量病例报道。

3 小结

目前报道的哌拉西林他唑巴坦导致白细胞减少病例中，一旦发现后及时停药，给予升白细胞对症处理后白细胞均能恢复正常，尚无死亡病例报道。哌拉西林他唑巴坦导致白细胞减少的机制可能与青霉素相关IgG 抗体和骨髓抑制有关。目前哌拉西林巴唑巴坦广泛应用于临床，虽然对于引起白血胞减少的病例不多，但仍有报道。结合文献报道临床在使用哌拉西林钠他唑巴坦钠，应该警惕，对于使用时间长、用药量大(时间大于10 天、累计剂量大于150 g)，应该密切监测血常规变化，注意用药安全。