以腹痛为主要表现的急性泛自主神经病合并2型糖尿病及桥本氏甲状腺炎1例病例报告

宋 佳， 王以恒， 张 颖， 束 航， 郎 悦， 崔 俐

急性泛自主神经病(acute panautonomic neuropathy，APN)是以交感神经损害(体位性低血压、皮肤干燥)及副交感神经损害(恶心、呕吐、便秘、腹泻、尿潴留、口干、眼睛干燥、瞳孔收缩障碍等)为临床表现的神经系统疾病[1]. 可伴有轻微的感觉或运动症状[2]。由于可能的免疫机制和相似的临床特点，在2019年的中国吉兰-巴雷综合征诊治指南中[2]，APN被归类为吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)的少见亚型。结合既往报道，治疗上以免疫球蛋白等免疫治疗或激素治疗为主。腹痛是急诊、胃肠科及心内科常见的临床重症。当排除他科疾病后，就诊于神经科腹痛患者的病因不同寻常。我们在此报道了1例以腹痛为首发症状的广泛自主神经受累的APN患者。基础疾病包括2型糖尿病及桥本氏甲状腺炎。两种疾病均可导致疼痛及自主神经病变，因此为诊断带来困难。我们旨在为APN的诊治提供临床思路，并推测APN的发病机制与自身免疫相关。

1 临床资料

1.1 病史 患者55岁，女性，主因“腹痛1 m，加重伴四肢麻木2w”于2020年7月28日入院。患者于1 m前情绪波动后出现腹痛。最初为持续的剑突下方至脐上方4横指的上腹部胀痛，程度尚可，无放射痛。就诊于胃肠科，腹部CT、腹部彩超、心电图、心肌酶未见明显异常。促甲状腺激素(TSH)：65.432uIU/ml，游离T3(FT3)：2.64pmol/L，游离T4(FT4)：6.22 pmol/L，甲状腺球蛋白抗体(A-TG)>1000 IU/ml，甲状腺过氧化物酶抗体(A-TPO)：208.63IU/ml。诊断为桥本氏甲状腺炎。每日服用25μg左旋甲状腺素，疼痛并未缓解。2w前，疼痛加剧，以夜间疼痛为主。伴头晕、恶心。就诊于内分泌科，结合既往糖尿病病史，诊断为糖尿病周围神经病变。复查TSH：31.405 uIU/ml，FT3：4.12 pmol/L，FT4：13.89 pmol/L。将左旋甲状腺加至50 μg/d，1w后100 μg/d口服。在降糖治疗的同时注射曲马多止痛。疼痛持续性加重，伴有四肢麻木、眼、口、皮肤干燥、腹胀、严重便秘和性功能障碍。近1 m内体重增加15斤。既往2型糖尿病11y，诺和锐30早14IU、晚12IU皮下注射，血糖控制尚可。否认高血压、心脏病、水痘病史。否认吸烟饮酒史。1.2 体格检查 体温36.5 ℃，卧位血压149/90 mmHg，心率：85次/min，立位1 min血压139/76 mmHg，心率82次/min，立位3 min血压112/72 mmHg，心率83次/min。颜面部水肿，面色苍白，全身无疱疹。甲状腺查体：双侧腺体轻度肿大，质硬。心肺查体无异常。腹部查体：腹软，上腹部压痛，无反跳痛。四肢皮温低。神经系统查体：神清语明。记忆力减退。脑神经查体无异常。四肢肌力5级。四肢肌张力正常。深浅感觉查体无异常。双上肢腱反射对称引出，双下肢腱反射消失。双侧病理征阴性。泪腺、唾液腺分泌减少，皮肤无汗，皮肤划痕试验迟钝。视觉模拟量表(VAS)评分评估疼痛：7分。

1.2 实验室检查 血红蛋白：105 g/L。肌酸激酶：1483U/L。空腹血糖：7.0～8.0 mmol/L，餐后2 h血糖：11.0～12.0 mmol/L。类风湿因子：44.69 IU/ml。心肌酶、BNP、D-二聚体、肿瘤标志物、其它风湿免疫相关指标无异常。心电、心脏彩超未见明显异常。膀胱残余尿量因无法憋尿而未知。甲状腺彩超：甲状腺实质弥漫性改变，甲状腺低回声，甲状腺双叶多发结节，双侧颈部淋巴结显示。肺部CT提示少许炎症，全腹CT提示直结肠内容物增多。颈、胸、腰段MRI未见髓内异常信号。

1.3 诊断及治疗 初步诊断患者为糖尿病周围神经病变。患者的自主神经症状以腹痛为主。头晕考虑为体位性低血压相关，但患者基础血压不低，叮嘱患者穿弹力袜，增加饮水量。但由于疼痛进展迅速，程度剧烈，不是糖尿病周围神经病常见的远端向近端扩散模式，且对降糖治疗不敏感，我们暂排除此诊断。据报道，桥本氏甲状腺炎可表现为以瞳孔收缩舒张障碍为主的自主神经病变[3]。继续对患者进行甲状腺激素替代治疗，并升级镇痛方案(加巴喷丁、普瑞巴林和曲马多)。患者面部水肿减轻，而疼痛无改善，VAS评分为8分。

进一步为患者行腰椎穿刺术。脑脊液蛋白：1.64g/L；白细胞总数：4.00×106/L；脑脊液IgG：266 mg/L。血、脑脊液中副肿瘤和抗GQ1b相关抗体均为阴性。神经电图提示左尺感觉神经动作电位振幅降低。四肢多个运动和感觉神经传导速度减慢。F波最小潜伏期延长，提示周围感觉和运动神经损伤，以脱髓鞘为主。交感神经皮肤反应未引出。拒绝腓肠神经活检。

临床证据提示患者合并APN[1，2]。患者拒绝注射免疫球蛋白并启动了糖皮质激素治疗。激素使用3 d后头晕缓解，10 d后疼痛略有改善，VAS评分为5分。复查腰穿：脑脊液蛋白：1.46 g/L；脑脊液 IgG：188 mg/L。出院后改为口服糖皮质激素。1 m后复查甲状腺功能：TSH：4.034 uIU/ml，T3：3.87 pmol/L，T4：16.03 pmol/L，A-Tg：375.92 IU/ml，A-TPO：38.61 IU/ml。建议患者必要时行甲状腺穿刺活检。9 m后随访，患者疼痛症状完全消失。

2 讨 论

1969年Young等医生首次描述了1例广泛自主神经受损而后完全康复的患者，并提出APN的概念[4]。此后该病主要以病例报告形式报道。然而随着对疾病病理模式、电生理和影像学结果的深入探索，以及gAChR抗体的发现，2019年的国际GBS指南将APN排除在GBS亚型之外[5]。具体而言，APN患者腓肠神经活检结果以周围神经无髓纤维的丢失为主，电生理检查可见神经源性损伤，脊髓MRI偶见特征性的脊髓后部高信号。此外，Vernino和Lennon[6，7]创建了检测gAChR血清抗体的方法，从而提出自身免疫性自主神经节病的概念。然而，国际上对于抗体阴性或无法检测抗体的APN尚无统一的诊断标准。此外，考虑到疾病自身免疫机制的可能性，在gAChR抗体阴性的APN患者中或许存在未知抗体，这需要更加完善的实验技术证实。而由于国内尚无法检测gAChR抗体以及两种疾病临床特点的相似性，目前仍将APN归类为GBS的亚型[2]，具体的诊断标准如下[2]：(1)急性发病，快速进展，多在2 w左右达高峰。(2)广泛的交感神经和副交感神经功能障碍，可伴有轻微肢体无力和感觉异常。(3)可以出现脑脊液蛋白-细胞分离现象。(4)病程有自限性。(5)排除其他病因。综上，为加深对APN发病机制的认识，学者们需从国内、国际不同的角度看待此类疾病。

本例患者的内分泌系统并发症可能会损害自主神经，但不是主要因素。一方面，患者疼痛进展迅速，而水肿减轻、血糖值及甲状腺激素水平改善。另一方面，患者通过糖皮质激素治疗改善症状，而针对糖尿病和甲状腺功能减退症的治疗对于疼痛症状的缓解无效。报道称，IgG4相关的桥本氏甲状腺炎患者的症状在使用糖皮质激素后也可以得到改善，但此类桥本氏甲状腺炎患者病程更快，更具侵袭性[8]。因此，在甲状腺激素替代治疗后仍存在亚临床甲状腺功能减退。此外，桥本氏甲状腺炎患者的自主神经病变主要表现为瞳孔改变[3]而不是疼痛。该患者除以周围神经脱髓鞘为主的神经电图模式外均符合APN的诊断标准，这可能与她的合并症相关。此外，APN的诊断通常需要排除糖尿病、淀粉样变等已知病因，然而这些存在已知病因的患者仍有可能并发APN。考虑到治疗方案的不同，因此在针对原发疾病的治疗无效时，医生需警惕APN的诊断。

目前，这3种疾病之间的关联尚不清楚。在1项前瞻性研究中，Bae发现糖尿病会加重GBS的临床症状，可能的机制包括糖尿病相关的慢性炎症和神经缺血性改变[9]。然而，目前尚不清楚非自身免疫性的2型糖尿病是否会对APN的进展产生影响。桥本氏甲状腺炎是器官特异性自身免疫性疾病，也是甲状腺功能减退症的常见病因。典型的临床症状、甲状腺抗体滴度升高和甲状腺超声弥漫性低回声可提示该诊断。必要时，细针穿刺有助于提供病理学证据。目前，尚无桥本氏甲状腺炎合并APN的病例报告。据报道，1例APN患者患有甲状腺功能减退症，但甲状腺抗体滴度未知[10]。也有报道称APN可并发其他自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮和溃疡性结肠炎[11]。根据上述疾病的免疫模式，我们推测在APN中存在T细胞介导的自身免疫反应。

在此，我们总结了自主神经病变的常见原因[1]，以便于鉴别诊断。(1)免疫性疾病：GBS、APN；(2)内分泌疾病：糖尿病、甲状腺功能减退、糖尿病治疗引起的神经病变；(3)淀粉样神经病；(4)副肿瘤综合征：抗CRMP5抗体相关副肿瘤综合征；(5)遗传性自主神经病变：急性肝卟啉症、法布里病；(6)感染性自主神经病变：水痘-带状疱疹病毒感染、莱姆病；(7)中毒性自主神经病变：酒精、铅、有机溶剂和铊中毒。

本文报告了第1例同时合并糖尿病和桥本氏甲状腺炎的APN患者。创新点如下：(1)3种疾病均可引起周围神经病变，因此及时准确的诊断十分必要，有助于改善患者预后。我们详细描述了诊断过程，为临床医生提供自主神经病变病因推断的思路。(2)在神经内科的住院患者中腹痛的患者很少见。神经科医生应该排除多系统疾病的可能性。(3)由于APN患者可并发多种自身免疫性疾病，我们推测APN的病理机制与自身免疫相关。本文缺陷：(1)由于技术限制，无法检测抗gAChR抗体。(2)由于患者拒绝导致检查不全面，如腓肠神经活检、甲状腺细针穿刺活检以及随访时的神经电图及腰穿检查。综上，我们报道的此例患者在病因学上具有特殊性，但需更多的临床数据来支持我们推测的免疫机制。