亨廷顿病一家系报道及相关文献回顾分析

张 元， 郭晓红， 刘国荣， 吴 娟， 武田琳， 许爱珍， 李秀娥

亨廷顿病(Huntington disease，HD)又称亨廷顿舞蹈病，临床上以隐匿起病、缓慢进展的舞蹈症、精神异常和痴呆为特征。该病是一种常染色体显性遗传性神经变性病，遗传方式为基因动态突变，具有遗传早现特点。我们收集1例亨廷顿病家系，3代人中共有8例发病，本文对该家系先证者临床症状及神经影像学、基因检测等结果进行分析总结，并结合相关文献进行讨论。

1 资料和方法

1.1 临床特点 先证者，女，41岁，已婚，无业，初中毕业，汉族。以“癫痫病”在外院治疗无效，于2021年3月1日我院门诊收入院。患者白天频繁地抿嘴唇、做吞咽动作以及右侧嘴角抽动，发作时意识清醒；偶有夜间熟睡中突然四肢屈曲伴抽动、大喊大叫、胡言乱语，持续十余秒后自行缓解，被家人唤醒，醒后无回忆，并否认做梦。追溯病史：10余年前因家人意外去世，有过2年的幻觉，表现为感觉已去世的亲人站在背后；近十年来注意力、记忆力、计算力及语言理解能力逐渐变差，说话逻辑稍混乱、重复语言多，并有细微颤音，不能胜任工作及复杂的家务。就诊时精神尚可，近期2 m内体重减少20斤。既往史：2020年6月行卵巢囊肿手术。无特殊药品服药史。入院查体：神清，重复语言、有细微颤音，抿嘴、右侧嘴角抽动，左手大拇指及食指末端细微的蚯蚓样手足徐动样不自主运动，双上肢肌张力低，四肢肌力5级，双侧霍夫曼征及罗索里莫征阳性。家族史：该家系先证者的父亲、叔叔、三个哥哥、侄子及堂姐均有类似症状，爷爷奶奶情况不详，姥爷姥姥自然死亡，母亲健在。父亲及二哥症状较重，表现为典型舞蹈样不自主运动，伴有精神行为异常，父亲40岁时发病，50岁时去世(死因不详)，二哥43岁发病。先证者大伯、大哥、三哥及堂姐症状与其类似，以口咽部不自主运动为主，伴轻度认知功能下降，大哥49岁发病，三哥44岁发病，堂姐25岁发病(现已去世，死因不详)。先证者侄子(三哥的儿子)14岁出现智能损害，随之出现轻度的运动症状。患者与其丈夫(正常)育有1子1女，目前儿子初中，女儿高中，均体健。该家系图谱如下(见图1)。

图1 先证者家系图谱

1.2 方法 (1)神经电生理：采用40导联数字化脑电图仪(澳大利亚康迪Grael EEG)，按国际10-20系统导联安放法则记录，设定敏感度100 μV/cm，低频滤波0.3 Hz，高频滤波20 Hz；(2)核磁共振：采用西门子1.5T核磁共振机对患者进行脑部平扫，扫描序列包括T1WI、T2WI、FLAIR、DWI及海马磁共振成像；(3)认知功能检测：简易智力状态检查量表(MMSE)、Hamilton抑郁量表(HAMD)、蒙特利尔认知评估量表(MoCa)、临床痴呆评定量表(CDR)；(4)基因检测：在先证者及家属知情同意情况下，对先证者进行基因检测。采取静脉血4 ml，提取基因组DNA，由杭州漠柏医学检验所进行HTT基因检测。

2 结 果

2.1 脑核磁共振 脑萎缩，双侧海马体积缩小，FLAIR序列信号增高，提示海马硬化可能，左侧海马区脉络膜裂囊肿(见图2)。

2.2 神经电生理 背景持续β节律。结论轻度异常成人脑电图。

2.3 认知功能评定 MMSE：17分。MoCa：14分。Hamilton抑郁量表：7分。临床痴呆评定量表CDR：1分，诊断：痴呆(轻度)。

2.4 裂隙灯下K-F环 阴性。

2.5 化验 铜蓝蛋白、肿瘤标志物、甲功5项、感染4项、生化及血、尿常规均正常。

2.6 基因检测结果 检测到IT15基因变异。先证者IT15基因的一个等位基因CAG重复次数为16次，属正常范围；另一个CAG重复次数为44次，在全突变范围内(见图3)

图2 a：FLAIR；b：T1；c：T2；d：DWI；e、f：海马磁共振成像：脑沟池裂增宽，双侧海马体积缩小，FLAIR序列信号增高，左侧海马区可见长T1长T2信号影，边界清晰

图3 先证者HTT基因检测CAG重复数，一个为16次，属于正常范围；另一个为44次，属于全突变范围

3 讨 论

Huntingtong病北美、欧洲和澳大利亚的患病率为5.70/10万人，在亚洲为0.40/10万人[1]。HD是第4号染色体上的IT15基因突变引起N端编码区内的三核苷酸(CAG)重复序列拷贝数异常增多，产生突变型亨廷顿蛋白(mHtt)导致的遗传变性病[2]该病典型临床表现主要涉及运动障碍、精神异常及认知障碍三大方面。Huntingtong病理改变以基底节区的尾状核、壳核以及大脑皮质 (特别是额叶) 萎缩为主；神经细胞脱失亦可累及丘脑腹外侧核、下丘脑、黑质网状结构、橄榄体、薄束核和楔束核、白质和间脑核等部位。Masnata等[3]的研究显示，tau病理证据支持将HD归类为继发性tau病，tau功能障碍是否直接导致一些与HD相关的特征，特别是认知缺陷尚需深入研究，有研究者认为tau蛋白和突变的Huntingtin蛋白(mHTT)共同作用于神经退行性变和认知功能障碍。

该家系共有HD患者8人，其中先证者父亲及二哥2人运动症状最重，表现为典型舞蹈样不自主运动，伴有明显精神行为异常，父亲40岁时发病，50岁时去世(死因不详)，二哥43岁发病；先证者及其大伯、大哥、三哥、堂姐共5人的运动症状较轻，以口咽部不自主运动为主，伴轻度认知功能下降，先证者同时存在左手大拇指及食指末端细微的蚯蚓样手足徐动样不自主运动，大伯45岁发病，大哥49岁发病，三哥44岁发病，堂姐25岁发病(现已去世，死因不详)；先证者侄子14岁发病，以智能障碍为首发症状，随后出现与先证者相似的运动症状。

该家系先证者在出现运动症状前多年即出现了精神及认知方面的异常，患者的侄子14岁时首先出现智能的减退。一系列研究[4～13]的结论可以很好解释该现象：HD患者的非运动症状例如观念运动性失用、思维变缓及执行功能障碍等，可以在就诊前多年即出现。这与CAG重复数相关，首先表现为认知障碍的HD患者年龄较小、CAG重复数目较多，青少年和成人HD患者运动症状发病年龄(AAO)与CAG重复数呈负相关，老年HD患者的CAG重复数与AAO无相关性。这与HD的基因动态突变及遗传早现有关。

该家系中患者运动症状的多样性与既往文献报道[14，15]相一致，舞蹈样症状为其典型表现，还可见肌张力障碍(斜颈、角弓反张、弓足等)、姿势反射消失、运动迟缓和肌强直等非舞蹈样症状，但相关报道较少。在HD患者因明显运动症状就诊前数年，即可出现较细微、不易察觉的临床前运动表现，包括眼球运动、步态和精细运动表现的变化等，这种细微的、非特异性的运动症状常被忽略，易漏诊或误诊。雷尔曼等于2014年依据患者临床特征提出HD可分为症状前期、前驱期和症状期，症状期又可分为早期、中期和晚期。症状前期，致病基因携带者没有任何运动、认知及精神方面的症状。前驱期，致病基因携带者多表现为性格及情绪变化等精神症状。症状期早期可以存在轻微的运动、精神或认知症状，随着疾病进展，患者的运动症状逐渐明显。

HD的病理改变主要为大脑皮质及双侧基底节区萎缩，于是CT/MRI上表现为大脑皮质和尾状核萎缩，脑室扩大。该家系先证者头部MRI提示脑沟裂池增宽，脑萎缩，符合HD影像学改变。据此有研究[16]认为CT/MRI上表现的 “蝴蝶征”属于HD特征性的改变，但特异性较低。HD影像学改变还包括：(1)头部PET/CT扫描可见双侧基底节、大脑各叶皮质等部位代谢减低，而且先于尾状核萎缩形态学改变，有利于 HD的早期诊断。(2)MR波谱基底节区NAA/Cr(N-乙酰门冬氨酸/肌酸)值明显减低，Cho/Cr(胆碱/肌酸)值明显增高，异常乳酸 (Lac)峰。HD患者脑电图呈弥漫性异常，无特异性。

HD往往根据发病年龄，临床症状及家族史可以作出临床诊断，对于无家族史或者临床表现不典型的HD患者，通过检测IT-15基因CAG重复次数可以确诊。目前基因诊断标准(美国医学遗传学会(ACMG)制定的HD基因测试技术标准语指南(2004版)如下：正常基因的CAG重复次数≦26；当CAG重复次数为27∽35时，尚不足以引起临床症状，但基因不稳定，在通过精子传递给下一代时，可出现CAG重复次数的扩增；当CAG重复次数为36∽39时，具备不完全外显率，部分携带者可不发病或推迟发病时间；当CAG重复次数≧40时，具备完全外显率，所有携带者均发病。HD基因测试阳性定义为至少1个等位基因的CAG重复次数≧40，具有99%以上的敏感度和100%的特异度。该家系先证者临床表现不典型，行HTT基因检测，结果显示：HTT一个等位基因CAG重复数为44次，属于全突变范围，确诊HD。

予以先证者硫必利片(50 mg，tid)、丁苯酞软胶囊(200 mg，tid)及B族维生素对症治疗后，患者动症状较入院时改善。现阶段HD的治疗仍以对症治疗为主，能够缓解患者症状，但无法延缓病程进展。近年来HD的分子遗传学治疗引起了国内外学者的广泛关注，虽然尚无法实现，但为HD的治疗指明了新的方向。

由于在亨廷顿病(HD)的疾病过程中，代谢的改变早于形态学改变，而随着纹状体的病变达到一定程度之后逐渐出现临床运动症状，因此，当出现了HD的临床表现，特别是临床前运动症状或精神、认知障碍，或者有明确家族史，应本着早发现、早诊断、早治疗的原则，及早就医，采取恰当的神经保护措施以防止主要神经元的丢失，延缓疾病进程、提高生活质量。