ETFDH基因新复合杂合突变导致的多酰基辅酶A脱氢酶缺乏症1例报告

周玉玲， 李朝冉， 高彩红， 屈 康， 王淑文， 陈嘉峰， 张海宁

多酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(MADD)是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由电子传递黄素蛋白(ETF)的α或β亚基，或ETF脱氢酶(ETFDH)缺陷引起脂肪酸氧化功能障碍[1]。一些病情较轻的患者对核黄素(维生素B2)表现出显著的反应，称为核黄素反应性多酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(RR-MADD)[2]。在这里，我们报告了1例晚发性MADD，其特征是进行性肌无力和无低血糖发作，该患者ETFDH基因内发现了一组新的复合杂合突变。给予患者核黄素治疗2 w后患者病情明显好转，经过1年回访，患者未出现复发。

多酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(MADD)是一种临床异质性疾病，分为三种临床形式：先天性异常的新生儿发病形式(Ⅰ型)、无先天性异常的新生儿发病形式(Ⅱ型)和晚发型(Ⅲ型)[1]。大多数新生儿发病类型是由ETFA和(或)ETFB基因突变引起的。这些患者大多患有先天性畸形(如囊性肾发育不良)，并在新生儿期死亡。晚发型主要由ETFDH基因突变引起，病情较轻，临床表现变化较大，以反复低血糖、代谢性酸中毒、呕吐和肌无力为特征。尿液有机酸和血清酰基肉碱检测对MADD的诊断具有重要意义[3]。早期诊断和治疗MADD可有效改善患者的生活质量和预后。

1 临床资料

患者，女性，23岁，间歇性双下肢无力，就诊于我院神经内科。患者于5年前无明显诱因突然出现双下肢无力，活动后加重，休息可缓解，无肌肉酸痛、恶心或呕吐。在当地医院治疗后(具体不详)，症状有所改善。入院前两周，患者肌肉无力症状加重，短距离行走后出现“鸭步”步态；双手臂无法保持举过头顶位置，逐渐加重并累及咀嚼肌、咽喉肌、颈部肌肉。无肌肉疼痛或低血糖症状。患者既往体力和运动耐力较差，不能耐受饥饿。近期由于咀嚼吞咽无力导致体重减轻。父母否认家族近亲婚姻或家族遗传疾病史。查体：神清语明，双侧瞳孔等大等圆，直径约3.0 mm，对光反射灵敏。近端肢体肌力4级(医学研究委员会[MRC]分级法)，远端肢体肌力5级，肌张力正常，双下肢腱反射未引出。右臀大肌较左臀大肌欠发达。余神经系统查体未见异常。实验室检查结果：抗肌炎抗体谱(Mi-2、Ku、PM-Scl75、PM-Scl100、Jo-1、SRP、PL-7、PL-12、EL和Ro-52)：阴性，肌酸激酶1704 U/L(40～200)，肌酸激酶同工酶86.7 U/L(0-25)，乳酸脱氢酶1756 U/L(120-250)；尿酸441 μmol/L(150～360)，血常规、抗核抗体和肿瘤标志物正常。头部多排CT、肌电图(EMG)、EMG诱发电位、重复电刺激未见异常。双侧大腿磁共振成像(MRI)检查(见图1)显示右侧臀大肌萎缩，双侧大腿后肌轻度脂肪浸润。对右侧肱二头肌进行肌肉活检(见图2)使用油红O染色，发现肌纤维中脂滴数量显著增加，病理诊断为脂质沉积性肌病。分子遗传学检测报告(见图3)显示ETFDH基因突变：c. 1211T>C，c. 503A>G存在由点突变引起的错义突变，诊断为MADD。父亲ETFDH基因为c. 1211T>C杂合子，母亲ETFDH基因为c. 503A>G杂合子，符合常染色体隐性遗传。给予患者维生素B2(30 mg，每天两次)、辅酶Q10(10 mg，每天3次)和左旋肉碱(10 ml，每天1次)治疗。随访1年未发现肌肉无力或运动不耐受。

图1 双侧大腿MRI：T1、T2高信号，压脂像低信号

图2 肌肉活检病理图像：肌纤维大小不一，萎缩肌纤维呈小圆形，散在分布，可见大量嗜碱性肌纤维。肌纤维内可见细小空泡及裂隙，部分肌纤维内空泡略大，位于肌纤维膜下或胞浆中，未见变性、坏死及再生，I型肌纤维最为突出

图3 基因测序结果

2 讨 论

MADD是一种脂质沉积性肌病(LSM)，由ETFA/ETFB或ETFDH基因突变引起脂肪酸氧化功能失调，从而导致脂肪在肌纤维中异常积聚。我们的患者(Ⅲ型)在青春期出现双下肢肌无力，其次是颈部和咀嚼肌无力，伴有肌酸激酶、乳酸脱氢酶和尿酸水平升高。在一项对8例诊断为ETFDH基因突变的青少年MADD患者的研究中[4]，所有患者的血尿酸水平均升高，部分患者在肌无力发作前就出现血尿酸水平升高。MADD的诊断主要基于生化数据(血清酰基肉碱和尿液有机酸水平升高)，并通过ETFDH基因二代测序确认。由于我们的患者在入院早期服用了左旋肉碱和辅酶Q10，这能会导致检测结果出现误差，因此我们没有检测血清酰基肉碱及尿液有机酸水平。双侧大腿MRI显示双侧大腿肌肉萎缩和脂肪浸润，这对该患者的准确诊断起到了重要作用。研究证实，LSM患者的肌肉MRI上可见肌肉萎缩和脂肪浸润，晚发性MADD患者的大腿后侧肌群、臀肌肌肉萎缩和脂肪浸润最为普遍[5]。这与我们的结论一致。

到目前为止，已经有很多ETFDH基因突变位点被报道过。在中国人群中，ETFDH基因突变最常见的位点是c. 250G>A、c. 770A>G和c. 1227A>C。据我们所知，c. 1211T>C和c. 503A>G基因位点同时突变本文为首次报告。大多数RR-MADD患者在接受足够疗程的核黄素单药治疗以及低脂、低蛋白和高碳水化合物饮食后，可以完全恢复正常体力劳动或运动。也有专家指出患有ETFDH突变的MADD患者常表现为继发性辅酶Q10缺乏症。因此，建议将核黄素与辅酶Q10联合使用[3]。

总之，我们报告了ETFDH基因内一种新的复合杂合突变，丰富了MADD的等位基因异质性。存在近端肌肉无力伴或不伴低血糖、肌肉萎缩和(或)脂肪浸润等症状的患者，以及血尿酸异常升高伴肌无力的青少年患者，需高度怀疑MADD。应尽快检测此类患者的尿液有机酸和血清酰基肉碱水平，并进行基因二代测序明确诊断。