血栓弹力图预测脑梗死静脉溶栓后早期神经功能恶化的研究进展

张涛，潘海燕

(涿州市医院 a.内科病房;b.神内病房，河北 保定 072750)

脑血管病已成为中国首位致残及致死原因[1]，脑梗死发生的主要原因是血管内皮损伤、动脉粥样硬化、脂质斑块脱落、栓子脱落等激活凝血系统，导致凝血功能异常，颅内动脉血栓形成。静脉溶栓通过溶解阻塞血管的血栓，改善血管血流灌注，挽救缺血濒死的脑组织[2]，是临床治疗急性缺血性脑卒中最常用且有效的指南推荐的治疗手段。但是，部分患者静脉溶栓后缺血半暗带可发生不可逆损伤，引起神经功能进一步受损，导致早期神经功能恶化(early neurological deterioration，END)[3-5]，静脉溶栓后END发生率为30%左右，与不良预后转归显著相关[6-11]。新近研究显示，凝血功能异常导致的栓子迁移、血栓延长、闭塞血管未通、血管再闭塞是溶栓后发生END的重要机制[8-12]。目前缺乏溶栓后END早期评估方法及预测指标。血栓弹力图从凝血因子瀑布激活、血小板聚集、凝血酶生成、血栓形成及溶解等方面进行动态监测及全面评估[13-16]，近年来常常应用于缺血性脑血管病的诊断、病情严重程度的评估、指导溶栓和抗凝治疗等方面[17-20]。既往血栓弹力图和脑梗死研究多在抗血栓治疗及溶栓后出血转化方面，近来血栓弹力图与急性脑梗死静脉溶栓后发生END的研究逐渐成为最新的热点，通过血栓弹力图了解脑梗死溶栓前后凝血状态，可对溶栓后发生END的风险进行评估、预测，有望帮助早期启动干预治疗，降低溶栓后END发生率及改善预后。

1 血栓弹力图参数

1.1 血栓弹力图参数概述血栓弹力图是一种能整体评估凝血和纤溶动态过程的检查方法，可动态监测整个凝血过程，对纤维蛋白凝块的形成速度、溶解状态、坚固度、稳定性、弹力度及凝血因子、纤溶系统等因素进行全面评价，反映包括凝血因子、血小板、纤维蛋白的整体相互作用下最终形成血凝块的过程，患者的凝血功能决定血凝块的物理特性(形成速率、血凝块强度和稳定性)。反应时间(reaction time ，R)反映第1块纤维蛋白形成的时间，反映凝血因子功能状态，在血液高凝状态下可缩短。凝固时间(solidification time，K)为血液凝集块形成时间，反映凝血动力。α角表明血液凝集块形成速率，代表血栓形成速率，反映纤维蛋白和血小板的功能。K值与α角反映血凝块形成的速率。两侧曲线最大振幅(maximum amplitude of both side cueves，MA)表示形成血凝块的强度及稳定性(血凝块最大硬度)，反映纤维蛋白原及血小板质量和数量。凝血综合指数(coagulation composite index，CI)表示纤维蛋白的形成速率，在R、K、α角和MA的基础上反映整个凝血过程。

1.2 R值R值代表了参加凝血启动过程的凝血因子的整体综合作用，反映凝血因子的质和量。R值减小表征高凝状态，意味着快速凝血可能促进急性脑梗死血栓形成、静脉溶栓后早期再栓塞、侧支循环衰竭及缺血进展等[12]。尹克金等[21]研究显示静脉溶栓后END组血栓弹力图显示R值显著减小，证实其为接受静脉溶栓的脑梗死患者END的独立预后危险因素。研究显示急性脑梗死非静脉溶栓患者血栓弹力图中R值减小预示着END[22-23]。有研究证实血栓弹力图中R值相对于其他临床指标，如入院时美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)评分及凝血功能试验有着更高的脑梗死溶栓END预测价值[24]。因此，R值是急性脑梗死静脉溶栓后发生END的独立危险因素，可为临床干预的实施提供有价值的指导。

1.3 MA值众多国内外研究证实MA值与卒中密切相关，其为血小板高反应性活化状态指标，凝血酶的生成量决定血小板的活化程度，MA值升高意味着高凝状态，高水平MA患者多合并颅内动脉狭窄，发生大动脉粥样硬化型严重卒中的概率较高[14,25]。Chen等[26]研究显示，MA>69 mm是心血管死亡和脑梗死发生的独立危险因素，MA值越高预示脑梗死预后越差[27]。有研究得出MA与脑梗死患者静脉溶栓后1 a神经功能缺损程度及不良预后显著相关，提示MA是脑梗死患者静脉溶栓预后的独立危险因素[28-29]。还有研究显示MA对急性脑梗死静脉溶栓后END有一定预测作用，是急性脑梗死静脉溶栓后END敏感的预测指标[30]。因此，通过血栓弹力图可早期识别脑梗死静脉溶栓后END患者，进而早期启动抗凝治疗预防其发生。

2 血栓弹力图在脑梗死静脉溶栓中的指导意义

血栓弹力图参数与传统凝血四项等指标显著相关[31]。血栓弹力图能完整对血栓的形成、强度和溶解进行动态监测，而传统凝血指标不能完整反映机体复杂的凝血与纤溶过程，不能确认凝血系统的活动阶段，不能动态评估全血的血栓强度[32]。梁春阳等[33]及朱驰等[34]对急性脑梗死患者早期凝血功能改变及抗栓治疗后短期预后预测的研究中证实，在监测凝血功能的基础上，血栓弹力图在灵敏性及全面性上较常规凝血四项更具优势，而在指导临床干预治疗方面，常规凝血试验具有更高的临床实用价值。

某探索性研究显示，接受静脉溶栓治疗的急性脑梗死患者的高凝状态表现为血栓弹力图测定的快速的凝血速率[35]，即R值、K值减小及α角和MA值增大等[36]，且神经功能缺损越严重则高凝状态越明显，这可能对急性脑梗死患者静脉溶栓后发生END具有一定的预测价值。有研究显示血栓弹力图和大脑中动脉高密度征无相关性，血栓的溶解很可能与血栓弹力图在静脉循环中测得的凝血状态完全无关[37]，这提示血栓弹力图有可能不适合预测重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)溶栓治疗临床反应以及为抗栓、血管内开通等治疗提供指导，但有可能有助于预测静脉溶栓相关的出血风险，其价值反映了不同的血块亚型对组织纤溶酶原激活剂的反应，未来的研究应着重于确定血栓特征及其与rt-PA介导的溶栓和临床结局，这证实脑梗死对溶栓治疗的反应性取决于血栓的大小、成分、位置和来源[38]。

Rowe等[39]研究急性脑梗死静脉溶栓前后不同时段的血栓弹力图参数，结果显示血栓弹力图可检测血块溶解时间，预示血栓弹力图是监测静脉溶栓后凝血状态变化的实用有效工具，可能对预测与静脉溶栓相关的不良出血事件更具优势，同时引发思考：基线水平或者静脉溶栓后血栓弹力图监测是否可以用来预测静脉溶栓后病情恶化。国内监测溶栓过程中凝血功能的研究显示，急性脑梗死患者溶栓前血栓弹力图R值、K值减小，MA值、α角增大，呈高凝状态，R值、K值以及MA值、α角4 h后达溶栓前的高凝状态，即静脉溶栓后早期恢复溶栓前高凝状态[40]，提示静脉溶栓后早期易因血管再闭塞导致血栓再形成使病情进展，通过监测血栓弹力图各参数可了解急性脑梗死患者溶栓前后凝血状态，进而对静脉溶栓后END的发生做出预测。Yang等[41]研究证实溶栓成功后给予阿加曲班抗凝治疗能有效阻止大血管再闭塞及提高血管再通率，改善患者神经功能及远期预后，说明血栓弹力图精确监测患者溶栓前后高凝状态的更大潜在益处在于超早期启动抗凝达到个性化精准治疗。目前国内外对血栓弹力图监测及评估脑梗死静脉溶栓治疗效果及病情变化的意见尚不一致，血栓弹力图对溶栓后血管再闭塞导致END的预测价值仍需要大规模临床证据予以验证。

3 血栓弹力图在脑梗死静脉溶栓中的局限性及研究展望

血栓弹力图能反映凝血因子与血小板间凝血级联反应，不能模拟血管壁相关因素及环境体温改变对凝血过程的影响。目前血栓弹力图在静脉溶栓中的研究多为缺乏大样本双盲资料的小样本单中心研究，病例选择存在偏倚，以定性评估资料为主，不同程度血栓选择不同治疗方式。综上所述，应进行更多前瞻性双盲大样本随机对照研究及血栓弹力图与相关因素关系的临床应用研究以指导临床实践。目前缺血性脑卒中治疗方法需要重组及创新思维模式，即使是指南批准的治疗方法也需要通过密切监测来确定疗效，本研究认为血栓弹力图有可能是监测静脉溶栓治疗效果、筛查及早期识别静脉溶栓后END高危患者的重要实用工具，是实现以患者为导向的个体化精准医疗终极目标的有潜力的手段，但这仍需要大规模的临床研究进一步验证。