2例脓毒症并发垂体危象患者的诊疗体会

马英霞，段兴元

（攀钢集团总医院重症医学科，四川 攀枝花 617023）

垂体危象又称垂体前叶功能减退危象，是指在原有垂体功能减退的基础上，因腺垂体部分或多种激素分泌不足，在遭遇应激后，或因严重功能减退而自发出现的休克、昏迷或代谢紊乱等危急征象[1]。垂体危象常在应激状态下发生，由于其临床表现复杂多样，因此易被原发病所掩盖。此病患者若未能及时发现、抢救，可危及其生命。在此分享我科近期收治的2 例脓毒症并发垂体危象患者的诊疗过程，分析其临床资料并复习相关文献，以提高临床医师尤其是重症科医生对该病的认识。

1 病例资料

1.1 病例1

患者男，47 岁，因“全身浮肿21 d，意识障碍10 d”入院。既往诊断2 型糖尿病1 个月，口服“二甲双胍+格列齐特”控制血糖，服药后未定时监测血糖，血糖控制不详。入院前21 d 因全身浮肿于当地县医院住院治疗，治疗效果不佳，并于10 d 前出现意识障碍，伴低血糖、发热（最高体温达39.0℃），为求进一步明确诊断及治疗转来我院。入院时该患者呈昏睡状态，面罩吸氧（氧浓度60%）下血氧饱和度为80%，血压需大剂量血管活性药物维持，查体可见颜面及四肢水肿明显，双肺可闻及散在干、湿啰音，心率52 次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音；腹部查体无阳性体征，神经系统检查无阳性体征。辅助检查：头、胸腹CT 提示：1）脑组织普遍肿胀；2）右侧上颌窦、双侧筛窦炎；3）双肺炎症，双下肺膨胀不良，双侧大量胸腔积液；4）纵隔淋巴结增大；5）胆囊结石，胆囊炎；6）肝脏、胰腺、脾脏及双肾未见明显异常。颅脑MRI 增强提示：1）鞍上池及右海绵窦区异常信号结节，考虑朗格汉斯组织细胞增生症可能；2）双侧眼肌腹肿胀增粗，考虑格氏眼病可能，建议行甲状腺功能检查；心电图检查提示：窦性心动过缓。入院后化验：血常规检查：白细胞（WBC）计数：17.24×109/L，红细胞（RBC）计数：3.50×1012/L，血红蛋白（HGB）：99 g/L，红细胞比容（HCT）：34.0%，中性粒细胞百分比（NEUT%）：84.6%；核医学检查：白细胞介素-6：449.80 pg/mL，总蛋白：49.5 g/L，白蛋白：26.3 g/L；肾功能检查：尿素（Urea）：12.50 mmol/L，肌酐（Crea）：150.0 μmol/L；血电解质检查：钠（Na）：159.2 mmol/L，氯（Cl）：133.7 mmol/L；血糖：3.4 mmol/L。入院诊断：1）肺部感染；2）脓毒血症；3）感染性休克；4）窦性心动过缓；5）肾功能不全；6）低蛋白血症；7）2 型糖尿病；8）低血糖症；9）胆囊结石；10）昏迷原因待查；11）电解质紊乱（高钠血症，高氯血症）。入院1 h 后，该患者迅速进入昏迷状态，并出现心率及血氧饱和度进行性下降，血压测不出，濒临死亡。我科立即予以气管插管呼吸机辅助呼吸、深静脉穿刺置管快速补液、血管活性药物泵入升压等抢救措施，并予以莫西沙星+哌拉西林他唑巴坦抗感染、人血白蛋白输入纠正低蛋白血症、甘露醇脱水、低渗液体输入降低血钠及器官支持等治疗；入院后常规予以50%高渗葡萄糖静脉注射，但其低血糖难以纠正，需以50%高渗葡萄糖持续泵入维持血糖，入院第1 天共泵入50%高渗葡萄糖220 mL，后血糖可稳定于6.0 ～12.3 mmol/L 之间。经我科积极抢救治疗，5 d 后该患者的血压在去甲肾上腺素（0.36 μg•kg-1•min-1）泵入下可维持在110 mmhg/65 mmhg 左右，呼吸机辅助呼吸下（氧浓度45%）血氧饱和度达97%，复查WBC、白细胞介素-6、降钙素原（PCT）及C 反应蛋白均较入院时明显下降，复查胸部CT 提示双肺炎症较前吸收。但该患者仍持续高热，体温最高达40.2℃，意识淡漠，仍需血管活性药物维持血压。进一步化验甲状腺激素三项（每天）：游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）：1.06 pmol/L，游离甲状腺素（FT4）：6.61 pmol/L，促甲状腺激素（TSH）：4.90 mIU/L。血浆促肾上腺皮质激素（ACTH）测定（8 Am）：69.58 pg/mL，血浆皮质醇测定（8 Am）：4.54 μg/dL，泌乳素：1747 μIU/mL。经神经外科及内分泌科会诊后诊断为垂体瘤、垂体危象，于3 月2 日予以氢化可的松补充皮质醇激素，3 d 后加用左甲状腺素片，并予以生长抑素抑制生长激素分泌。治疗4 d 后该患者神志转清楚，成功脱机拔管，停用血管活性药物，生命体征平稳，内环境稳定，转内分泌科行后续治疗。

1.2 病例2

患者女，72 岁，因“腹痛、呕吐、发热6 h”入我院消化内科。入院完善相关检查后诊断为“胆总管结石伴胆总管扩张、胆管炎”。于入院当日转入普外科。既往因“垂体瘤”2 次行开颅手术，术后未服用相关激素类药物。转普外科后急诊行全麻下“腹腔镜下胆道探查、T 管引流+胆管镜肝内、外胆管取石术+胆囊切除术”，手术顺利，术中血压低、血氧饱和度低，需应用去氧肾上腺素维持血压。该患者年龄大，基础疾病多，病情危重，术后转入重症医学科监护治疗。入科时其呈麻醉未醒状态，需应用去甲肾上腺素维持血压，皮肤及面色苍白，末梢循环差，需呼吸机辅助呼吸，双肺无阳性体征，心率达120 次/min，律齐，腹部敷料清洁干燥，盆腔引流液及胆汁引流液均呈脓性。入科后化验：血常规检查：WBC 计数：2.56×109/L，RBC 计数：3.32×1012/L，HGB：93 g/L，HCT：30.0%， 血 小 板（PLT）计数：141×109/L，NEUT%：66.8%，淋巴细胞百分比（LYMPH%）：20.3%；白细胞介素-6：163.5 pg/mL；PCT：12.4 ng/mL。术后予以抗感染、补液、血管活性药物升压及器官支持等治疗，术后5 d 其仍有高热，体温最高达40.2℃。停用镇静镇痛药物后意识恢复差，呈昏睡状态，脱机困难，仍需大剂量血管活性药物维持血压。复查血常规、PCT 及白细胞介素-6。血常规：WBC 计 数：7.8×109/L，RBC 计 数：3.71×1012/L，HGB：106 g/L，HCT：33.7%，PLT 计 数：410×109/L，NEUT%：70.6%，LYMPH%：19.3%；PCT：4.91 ng/mL；白细胞介素-6：10.13 pg/mL。该患者炎性指标较前明显下降，但血压仍不稳定，仍伴有高热，意识未完全清醒，进一步完善甲状腺及肾上腺皮质功能检查。甲状腺激素三项测定：FT3：0.81 pmol/L，FT4：6.14 pmol/L，TSH：0.159 mIU/L；血浆ACTH 测定（8 Am）:40.58 pg/mL，血浆皮质醇测定（8 Am）：11.06 pg/mL。结合该患者的病史、临床表现及辅助检查结果，诊断为垂体危象，加用氢化可的松及左甲状腺素片予以补充激素治疗，并继续依据细菌药敏试验予以抗感染及器官支持治疗。加用激素3 d 后该患者神志清楚，5 d 后顺利脱机拔管，病情进一步稳定后转入内分泌科监护治疗。

2 讨论

垂体危象在临床上较为少见，其发生常取决于导致腺垂体功能减退的基础病理损害程度及病程。导致腺垂体功能减退的基础病理损害程度越严重，病程越长，则越容易发生垂体危象。腺垂体功能减退的常见病因为垂体及下丘脑肿瘤、垂体缺血性坏死、感染与浸润性病变、垂体病损和切除等[1]。腺垂体功能减退主要表现为各靶腺（性腺、甲状腺、肾上腺）功能减退。性腺功能减退女性常有闭经、毛发脱落、产后无乳、不育等临床表现，性腺功能减退的成年男子则有性欲减退、阳痿、胡须、阴毛及腋毛减少、肌力减弱、无男性气质等临床表现。甲状腺功能减退者的主要临床表现是怕冷、食欲不振、少汗、嗜睡、心率减慢等。肾上腺功能减退者由于ACTH 缺乏、皮质醇分泌减少，因此常有软弱无力、体重减轻、食欲不振、血压偏低等表现，其由于对胰岛素敏感性增加还可出现低血糖表现，其中生长激素缺乏者可加重低血糖发作。据估计，约50%以上的腺垂体组织破坏后才会出现症状，约75%的腺垂体组织破坏时才有明显的临床症状，待破坏达95%时可有严重的功能减退表现，其中促性腺激素、生长激素和催乳素缺乏为最早出现的临床表现，TSH 缺乏次之，然后可伴有ACTH 缺乏[2]。因此，轻度垂体功能减退患者的临床表现多不典型，仅表现为疲乏无力、体力减退、纳差、月经少、产后无乳等，一般不易引起重视。

脓毒症是指宿主对感染失控所产生的炎症反应，并出现危及生命的器官功能障碍。其被世界卫生组织确定为全球健康事业的重点。脓毒症是导致危重症患者死亡的主要原因之一，此病患者的病死率为30% ～50%[3]。其发病机理涉及复杂的机体全身炎症网络效应、基因多态性、免疫功能障碍、凝血、组织损害及宿主对不同病原微生物及其毒素的不同反应等多个方面，与机体多系统、多器官的病理生理改变密切相关。感染可激活机体的单核巨噬细胞系统及其他炎性反应细胞，并产生、释放大量的炎性介质（如白细胞介素-1、白细胞介素-6、白细胞介素-8、前列腺素、白三烯等），这是导致全身性感染发生的基本原因。免疫功能紊乱在脓毒症的发生、发展过程中发挥着重要作用[4]。内分泌、免疫和神经三个系统之间可通过相同的肽类激素和共有的受体相互作用，形成一个完整的调节环路。如糖皮质激素、性激素、前列腺素E 等可抑制免疫应答，而生长激素、甲状腺激素和胰岛素能促进免疫应答。ACTH 既可由垂体产生，又可由淋巴细胞产生。ACTH 既可刺激肾上腺皮质产生和释放糖皮质激素，又可作用于免疫系统，抑制抗体的生成[5]。应激反应是机体普遍存在的生理现象，在严重感染和感染性休克时，糖皮质激素释放增加不仅能促进循环功能的恢复和稳定，还能有效提高血糖水平，增加机体的代谢底物，满足能量供给。更重要的是，糖皮质激素强大的抗炎和免疫抑制作用可通过限制早期炎性细胞的普遍激活使机体对应激的耐受性大大增强，为炎症和感染的最终控制提供了宝贵的机会[6]。Legarkis 等[7]发现，术后ACTH、皮质醇的水平与脓毒症的严重程度有关。

存在腺垂体功能减退症的患者，当机体遭遇各种应激或特殊状况（如感染、败血症、呕吐、腹泻、脱水、寒冷、应用镇静药或麻醉剂、手术、外伤等）时，在腺垂体功能减退症的基础上，因垂体部分或多种激素分泌不足，可发生休克、昏迷或代谢紊乱等危急征象。垂体危象的发生严重威胁患者的生命安全。感染是垂体危象的主要诱因，约占70%[8]。脓毒症的主要临床表现分为三大部分：原发感染灶的症状和体征、全身炎症反应的症状及全身性感染进展后出现的休克、进行性器官功能障碍等[9]。此病患者临床多表现为发热、寒战、心动过速、过度通气、烦躁、嗜睡、昏迷等，经临床检验可见WBC 总数升高或降低、血清C 反应蛋白升高、白细胞介素-6 升高、PCT 升高、PLT 减少、Crea 升高、肝功能异常等。基础疾病较多的老年人其全身感染症状往往不明显，而多以血压下降、意识障碍起病。垂体危象的临床表现复杂多样，缺乏特异性，根据其临床表现可分为高热型、低血糖型、循环衰竭型、低温型、水中毒型及混合型，临床上以混合型最为多见[10]。当脓毒症并发垂体危象时，因高热、休克、意识障碍、低血糖、电解质紊乱等临床表现在同一患者身上重叠，因此可给临床医师诊断和治疗本病带来较大的困难，极大地增加了患者的死亡风险。

回顾性分析本文中2 例患者的诊疗过程，并结合上述有关脓毒症及垂体危象的理论基础，分析这2 例患者未能在病程早期发现垂体危象的原因考虑主要与以下原因有关：1）对患者的病史询问及查体不仔细，未能早期了解到患者既往腺垂体的基础状况。经仔细询问病史，病例1 平素具有懒言、少动、精神差的临床表现，在并发重症肺炎后，上述症状进一步加重，出现昏迷及持续的低血糖。病例2 既往有明确的“垂体瘤”病史，并曾2 次行手术治疗，平素有纳差、少言、乏力等临床表现。进一步仔细查体，发现2 例患者均有唇厚、鼻宽、手脚粗大的临床体征。病例1 经再次复查头颅CT 及垂体磁共振检查后，明确诊断为垂体瘤。2）临床医师对垂体危象临床表现的认识及警惕性不足。本文中2 例患者在入住重症医学科时，主要表现为高热、休克、电解质紊乱，病例2 在术后出现麻醉延迟苏醒、持续低血压、高热，病例1 经积极的抗感染治疗后，仍伴有较长时间的低血压、高热及意识障碍，且其低血糖持续的时间也较长。由于脓毒症与垂体危象的临床表现在同一患者身上重叠，加之临床医师缺乏对垂体危象的警惕性，未能在入住重症医学科的第一时间完成各项激素水平的检查，且由于入院时患者均有明确的感染灶，因此临床医师将主要精力均集中在抗感染治疗上，而忽略了对患者激素水平的检查。3）未能正确评价和判断机体在脓毒症状态下与正常状态下不同内分泌轴的功能。病例1 表现为FT3、FT4、TSH 下降，病例2 表现为FT3、FT4下降，二者均有甲状腺功能减退的表现。但这2 例患者ACTH 和皮质醇的水平均在正常范围。由于临床医师对脓毒症状态下的内分泌功能状态未能正确评判，只单纯考虑到甲状腺功能减退，而未及时了解垂体功能，因此增加了垂体危象的漏诊机会。文献报道，全身性感染和感染性休克时，ACTH 和皮质醇的血浆浓度可显著增加，甚至可达到正常值的10 倍左右[11]。脓毒症的治疗包括感染灶的清除与控制、积极的抗感染治疗、休克的液体复苏、改善组织灌注、器官功能的支持治疗等；垂体危象的治疗主要是诱因治疗、激素替代治疗及原发垂体病的治疗等。激素替代治疗主要包括：1）补充糖皮质激素。首选氢化可的松，次选泼尼松或泼尼松龙，初始治疗时应保证药物用足量，如成人氢化可的松的用量应达到100 ～300 mg/d[12]，后期可视患者病情的缓解程度及激素监测水平逐渐减量。2）甲状腺素片。临床上常用甲状腺素钠片，一般遵循病史越长、发病越早剂量越小的用药原则[13]。治疗的过程中，应先补充糖皮质激素，再补充甲状腺素，以防肾上腺素危象的发生。

回顾分析这2 例患者的诊治过程，发现其入科时均病情危重，持续低血压、乳酸高，存在少尿、呼吸衰竭等多器官功能损害的表现。我科在对这2 例患者进行积极抗感染治疗的同时，均按照2016 国际脓毒症和脓毒性休克管理指南在1 h 内给予30 mL/kg 晶体液输注，并在输注过程中行血流动力学监测及尿量监测，随时评估容量，及时动态调整晶体液的输入速度，同时兼顾其呼吸及肾脏功能，并依据其病情予以及时的呼吸机辅助呼吸及持续床旁血液净化（CRRT）等器官支持治疗。通过实施以上强有力的治疗手段，为患者的后续治疗创造了有利条件。在进一步明确患者合并垂体危象后，及时予以足量的氢化可的松治疗，3 d 后加用左甲状腺素片。加用激素治疗后，2 例患者的病情明显缓解。同时，通过对病例1 的治疗我们发现，持续严重的低血糖也是垂体危象的一个重要临床表现，当患者发生持续严重低血糖时，临床医师在纠正低血糖的同时应进一步考虑引起持续低血糖的原因，并及时评估、检查患者的垂体功能。在纠正病例1 低血糖的过程中，先予以50%高渗葡萄糖40 ～60 mL 静脉注射，继之以50%高渗葡萄糖持续泵入，并在泵注的过程中密切监测其血糖的变化。通过治疗本例患者，我们体会到50%高渗葡萄糖以7 ～10 mL/h 的速度持续泵入后，患者的血糖波动范围不大。

综上可知，感染是垂体危象的常见诱因。为提高严重脓毒症合并垂体危象患者抢救的成功率，临床医师应做好以下几点：1）当脓毒症患者经积极的抗感染、补液、抗休克等治疗后炎性指标明显好转，但临床症状缓解不明显时，应警惕垂体危象发病的可能，尤其是对于既往有垂体病变或长期服用激素的患者，应考虑其是否发生垂体危象。临床医师应加强内分泌基础理论、基本知识的学习，深入理解机体处于应激状态时下丘脑-垂体-各靶腺轴的作用方式及作用原理，正确分析各项激素的化验结果，拓宽诊断思路。2）临床医师在接诊患者时应仔细询问其病史并查体，不能忽略其平时的健康状况，争取早期发现腺垂体功能不全者，早期补充激素。3）具体的激素替代原则为首先应用肾上腺皮质激素，以氢化可的松为首选，泼尼松或泼尼松龙次之，一般氢化可的松的用量为20 ～200 mg，泼尼松的用量为5 ～7.5 mg/d。当遇到感染等应激情况时，激素应加量至原来的2 ～3 倍[14]。4）早发现、早诊断、早治疗及重症医学科强有力的器官支持治疗措施是脓毒症并发垂体危象患者救治成功的关键。