抗血小板药物及其引起的相关消化道损伤的临床研究进展

熊 红，邓园园★，李 静，余云飞

（中国人民解放军联勤保障部队第924 医院1. 消化内科2. 心脏内科，广西 桂林 541000）

抗血小板治疗是临床上治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病、缺血性脑卒中等疾病时常用的治疗方法。多项研究表明，血栓素A2抑制剂、P2Y12受体拮抗剂等抗血小板药物会对胃肠道造成损伤，严重时会引发消化道出血。对于接受抗血小板治疗的患者，及时对其发生相关消化道损伤的风险进行评估，并根据评估结果采取针对性的措施预防其发生相关消化道损伤具有十分重要的意义。

1 常见的抗血小板药物相关消化道损伤

1.1 血栓素A2 抑制剂相关消化道损伤

1.1.1阿司匹林相关消化道损伤肾脏和胃黏膜等部位存在大量的生理性环氧化酶-1（COX-1），该物质可保护胃肠道黏膜，维持肾脏的正常灌流，调节血小板凝集和血管张力。在机体受到缺血、缺氧等因素的刺激时，少量诱生型环氧化酶-2（COX-2）将会合成大量的前列腺E2（PGE2）、前列腺素I2（PGI2）和血栓素A2（TX2），从而可诱发炎症反应和组织损伤。环氧化酶抑制剂阿司匹林可抑制血栓素A2的形成，阻碍前列腺素的合成，抑制HCO3- 的分泌，降低胃黏膜的血流速度，影响胃黏膜上皮的再生和修复，破坏胃黏膜屏障功能，从而可引起胃肠道损伤。有研究证实，服用阿司匹林肠溶片会在一定程度上增加上消化道出血的发生风险[1]。

1.1.2吲哚布芬相关消化道损伤吲哚布芬属于血小板COX 抑制剂。此药可抑制COX-1 的活性，具有起效快、作用可逆的特点。有研究指出，此药可通过抑制TXA2途径的方式来避免血小板活化。药理学研究表明，吲哚布芬能全面防止血栓的形成，有效抑制血小板的黏附、活化和集聚，提升红细胞变形能力，抑制中性粒细胞的活化。相关的研究显示，口服吲哚布芬可显著增加上消化道损伤、出血的发生风险。

1.2 P2Y12 受体拮抗剂相关消化道损伤

氯吡格雷是P2Y12受体拮抗剂。此药在进入人体后会由肝CYP450 酶系（主要为CYP2C19 和CYP3A4同工酶）转化成为活性代谢产物，能够直接抑制血小板聚集和血管生长因子的合成，使血小板源性生长因子的释放速度减慢。这会在一定程度上阻碍新生血管的生长，影响受损后胃肠道黏膜的修复，影响溃疡愈合，从而可诱发无症状性溃疡出血。目前，临床上尚无明确的证据证明氯吡格雷具有独立损伤胃肠道黏膜的作用。有回顾性研究[2]发现，接受双联抗血小板治疗（阿司匹林+ 氯吡格雷）的冠心病患者其上消化道出血的发生率高达22.22%。

1.3 血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂相关消化道损伤

替罗非班是临床上常用的血小板GP Ⅱb/ Ⅲa 受体拮抗剂。此药对血小板GP Ⅱb/ Ⅲa 受体具有较高的亲和力，可通过阻止纤维蛋白原与GP Ⅱb/ Ⅲa 受体的结合来阻断血小板的交联和聚集。它是一种可阻断血小板聚集最终途径的药物[3]。有研究显示，为接受冠脉介入治疗后的冠心病患者使用替罗非班会增加其发生消化道出血的危险[4]。

1.4 磷酸二酯酶抑制剂相关消化道损伤

西洛他唑属于磷酸二酯酶抑制剂。此药可通过增加环磷酸腺苷的水平来抑制膜磷脂产生血栓素A2，并可抑制血小板释放二磷酸腺苷和血清素，从而可起到抗血小板和舒张血管的作用。药理学研究表明，西洛他唑不仅具有抗血栓形成和血管扩张作用，还具有抑制内膜增殖作用，故其能够抑制内皮细胞损伤后的平滑肌细胞增殖和内膜增殖。有研究指出，使用西洛他唑可增加消化道损伤、出血的发生风险。

2 抗血小板药物相关消化道损伤的防治

2.1 识别高危人群

抗血小板药物可对消化道任何部位造成损伤，但其引起上消化道损伤的几率是引起下消化道损伤几率的20 倍[5]。吸烟、饮酒、活动性溃疡是引发上消化道出血的危险因素。对于使用抗血小板药物的患者，临床上需根据其消化道损伤危险因素评估结果对其开展针对性的干预，以防止其发生消化道损伤。

2.2 合理选择防治方法

对于消化道损伤、消化道出血风险较低的患者，可让其通过口服质子泵抑制剂或胃肠黏膜保护剂来预防消化道损伤和消化道出血。对于消化道出血风险较高的患者，可通过为其静脉注射质子泵抑制剂或胃肠黏膜保护剂来防止其发生消化道出血。对于存在持续消化道出血的患者，可使用抗凝药物、血小板输注疗法、镜下止血疗法对其进行治疗。

2.3 根除幽门螺杆菌（Hp）

使用抗血小板药物和Hp 感染是引发消化道溃疡的高危因素。多项研究显示，心血管疾病患者在接受抗血小板治疗期间若发生Hp 感染，将会加重抗血小板药物对其胃肠道的刺激，进而可导致其发生胃肠道损伤，增加其胃十二指肠溃疡和上消化道出血的发生风险。研究证实，根治Hp 对心脑血管疾病患者服用阿司匹林所导致的上消化道损伤具有较好的防治效果[6]。对于合并Hp 感染的心血管疾病患者，临床上在对其开展抗血小板治疗前先对其进行Hp 根除治疗能有效降低其发生消化道损伤的几率[7-9]。

3 小结与展望

消化道不良反应是抗血小板药物常见的不良反应。心脑血管疾病的二级预防中抗血小板药物一般需要长期或终身服用[10-11]。有研究指出，在使用阿司匹林对患者进行治疗前，应积极筛查其消化道损伤的危险因素，并根据实际情况考虑为其加用质子泵抑制剂[12-14]。在权衡出血与缺血风险、决定是否停用阿司匹林时，对于单用阿司匹林进行治疗且出血风险较低的患者，应考虑让其继续服用阿司匹林[15]。在进行双联抗血小板治疗的过程中，如果患者发生消化道出血的风险较高，可暂时让其停用氯吡格雷（继续使用阿司匹林）[16]。在其消化道出血风险降低后，应尽快恢复阿司匹林治疗，并为其加用质子泵抑制剂或胃肠黏膜保护剂[17]。对于因无法耐受阿司匹林而出现胃肠道反应的患者，可采用铝镁匹林片(Ⅱ)对其进行治疗[18]。此药是一种复方制剂，其中含有阿司匹林、甘羟铝和重质碳酸镁。药理学研究表明，此药可在有效抗血小板聚集的同时起到保护胃肠黏膜的作用[19-21]。笔者认为，对于接受抗血小板治疗的患者，临床医生应督促其养成良好的生活习惯，嘱咐其每天排便后注意观察大便的颜色，并定期到医院进行便常规检查、血常规检查及大便隐血检查（必要时应进行胃镜检查），以尽早发现出血迹象，积极处理胃肠道损伤事件，以便在使其抗血小板治疗实现获益的同时有效减少消化道出血事件的发生。