腹腔镜下胰头癌切除术的有关问题探讨

郑上游 陈汝福

近年来，腹腔镜胰十二指肠切除术(LPD)的手术安全性已得到证实，相对于传统开放式胰十二指肠切除术(OPD)，LPD的优势主要体现在较少的术中出血、更短的术后住院时间、更快的术后恢复及更低的疼痛指数等[1]。我院胰腺中心自2014年开始开展LPD，至今已完成接近2000例LPD手术，其中胰头癌占比约为30%[2]。对于腹腔镜下胰头癌的根治术，目前存在手术的适应征、手术的根治性、手术的安全性及手术的肿瘤学效果等问题，本文将围绕上述相关问题，结合国内外研究进展及本团队积累的经验展开阐述。

一、手术适应征的问题探讨

总体来说，LPD对于胰头癌病人的适应征基本与OPD一致。对于手术适应征的探讨，我们认为可以分为对手术团队的要求及和病人类型的选择两方面。

1.手术团队的要求：我国2017年发布的腹腔镜胰十二指肠切除手术专家共识建议，开展LPD的团队应具备以下条件：(1)具备丰富的OPD经验，具备准确把握中转开腹时机和稳妥处理术中术后并发症的能力；(2)掌握扎实的腹腔镜下缝合、打结、分离、控制出血等手术技能；(3)具备相对固定的手术团队，包括主刀、一助、扶镜手、器械护士、麻醉医师等，能够在学习曲线初期共同成长，形成相对固定的手术流程。我们认为，对于胰头癌病人如果常规开展LPD，手术团队需要度过学习曲线，同时应该建立胰腺癌的多学科诊疗模式(MDT)，能够在术前充分评估肿瘤的生物学特性、病人的基础疾病状况以及是否可达到确切的R0切除效果。关于LPD学习曲线的最新研究，秦仁义等[3]分析了来自我国多中心的1 029例LPD数据，真正越过学习曲线的术者需要完成104例LPD。LPD应该在高容量胰腺微创手术的中心开展，对于高容量中心的定义阈值10～50台/每年均有报道[4-5]。随着外科医生开展LPD的经验积累，最近报道的美国本土2010年～2017年期间的3 079例LPD数据，高容量中心的阈值从之前的每年22例缩减为每年20例即可安全开展LPD手术[6-7]。

2.病人类型选择：目前在病人的选择上LPD与OPD基本一致，但是胰头癌病人目前更重要的是手术时机的选择，因此建议术前进行MDT以协助明确手术指征。术前通过薄层CT增强联合血管造影和MRI等检查，充分评估肿瘤的大小、位置，仔细评估肝动脉等重要血管变异及动静脉侵犯情况，评估血管重建的可行性[8-9]。对于胰头癌的手术，我们更强调对于腹膜后神经淋巴组织的充分清扫，而腹腔镜下的放大作用和精细操作为确切的R0切除提供了最有力的手段。我们在2012年～2017年期间牵头了关于胰头癌神经淋巴清扫术式的全球最大样本量的随机对照试验(RCT)研究，结果显示，根治性神经淋巴清扫可显著改善病人无瘤生存时间，提高早期胰头癌病人预后[10]。从2018年开始，我们逐渐由开腹向腹腔镜转变，我们认为腹腔镜下更能有效地完成胰头癌的根治性切除。目前，我们提出胰头癌LPD病人选择的“广州标准”：对于术前糖类抗原199(CA199)<200 U/ml，癌胚抗原(CEA)<10 mg/ml，无血管侵犯的可切除胰头癌病人，我们推荐选择LPD联合腹膜后神经淋巴清扫，主要范围包括13、17、5、6、9、14(a、b、c及d)、12(a、b、c及h)，16(a2及b1)的淋巴清扫联合8与12组神经从、腹腔干动脉-肠系膜上动脉-腹主动脉右侧270°神经丛及胰头后方神经丛的完整清扫；对于CA199>200 U/ml，CEA>10 mg/ml，具有明显淋巴转移等高危因素或合并血管侵犯的病人，我们推荐优先进行新辅助治疗，后续进一步评估手术的时机与方式。目前还没有任何证据显示腹腔镜在术中出血的处理技术上可以优于开腹。因此，为了病人的安全，需要术者充分把握好中转开腹的时机。目前关于血管重建的LPD数据有限，一项回顾性队列研究显示，LPD和OPD 联合血管切除术后的主要并发症发生率相当，但是OPD组相对LPD组中的病人接受了更高比例的复杂性节段切除和组织修复[11]。目前推荐在经验丰富的胰腺中心开展腹腔镜下血管切除手术，且需要进一步探讨与血管吻合质量相关的晚期并发症，如血栓形成和需要再次干预的发生率。目前尚没有关于新辅助治疗后LPD与OPD的比较数据，虞先濬等[12]最近回顾性报道了胰头癌接受新辅助化疗后的5例LPD数据，全部病人均达到R0切除，淋巴结获取数目为11～31枚(其中4例多于15枚)，达到了胰腺癌淋巴清扫的要求，初步显示新辅助治疗后的LPD也可达到手术的根治，但未来仍需大样本对照研究及高质量的RCT研究提供证据。

二、手术入路与根治性切除的问题探讨

胰头癌的病人更强调根治性切除，而胰头肿瘤往往容易侵犯腹腔干、肠系膜上静脉及门静脉系统。近年来研究显示，新辅助治疗导致纤维组织退缩致密、组织水肿及脆性增加，进一步增加胰头癌切除的困难度。我们目前已完成胰头癌LPD超过800例，我们根据肿瘤的不同位置、大小及与血管的关系提出了3种不同方式的个体化入路和以血管为轴心的根治性神经淋巴清扫[13]。

1.手术入路的个体化选择：对于无血管侵犯的胰头前方肿瘤，选择沿“门静脉-肠系膜上静脉(PV-SMV)”为轴心的静脉入路。根据“Easy First”的处理原则，我们形成程序化的手术流程[14]，采取相对固定的“断胃-断胰腺-断空肠-断胆管”的手术程序，以“PV-SMV”静脉轴前表面从第一肝门到胰腺下缘到钩突的顺序显露，然后从这一静脉轴的后方，从下往上沿钩突到第一肝门的后方完成切除及腹膜后神经淋巴的清扫。对于可疑侵犯静脉需要进行静脉部分切除或重建的病例，我们建议动脉入路。动脉入路强调优先探查以肠系膜上动脉(SMA)为首的周围血管，通过游离并悬吊SMA，打开动脉鞘并充分游离SMA的后方及右侧方，充分清扫SMA右侧270°的神经淋巴组织，降低了因对肿瘤的压迫造成的肿瘤转移风险，更加符合外科手术的无瘤原则。既往有文献表明，动脉入路增加了病人术后腹泻的发生率，我们前期开展的5010研究项目探讨了腹膜后神经淋巴清扫的治疗价值，发现通过保留SMA左侧缘的神经组织可有效减少术后腹泻的发生[10]。对于肿瘤体积较大或者局部组织炎症水肿及粘连明显的病例，我们推荐结肠下区后入路。结肠下区后入路的优势在于可以向下、向左侧全程探查SMA和SMV的累及情况，更为准确的判断肿瘤的可切除性，同时，在分离过程中可优先结扎胰头区的小动静脉分支，有效减少术中出血。此外，结肠下区后入路更有利于胰头背侧融合筋膜的完整切除，遵循了系膜切除的理论，也充分体现了En-bloc切除的原则[15]。

2.血管为轴心的根治性神经淋巴清扫：腹腔镜下清扫的核心点也是以血管为轴心展开，腹腔镜的高清视野及可到达更深在的位置为腹膜后神经清扫提供了更为确切的可操作性。在腹腔镜的辅助下，我们仍然以腹腔神经丛的分布为重点，围绕“肝固有动脉-肝总动脉(CHA)-腹腔干动脉(CA)”及“SMA-CA”两个动脉轴心展开神经淋巴清扫，关键在于打开动脉鞘，并充分清扫SMA-CA/CHA-SMV之间的“海德堡”三角区域的神经淋巴组织，最终完成CA-SMA-腹主动脉(AA)轴右侧270°神经丛及胰头后方神经丛的完整清扫[16-17]。

三、胰肠吻合方式选择的问题探讨

对于LPD，胰肠吻合的有效性和确切性是术者度过学习曲线的重要标志。目前我们团队主要采取两种方式进行LPD的胰肠吻合。

对于胰管直径>2.5～3.0 mm且胰腺质地不软的病例，腹腔镜下缝合技巧熟练的术者可以选择导管对黏膜缝合。导管对黏膜缝合的关键点是能够确切的在胰腺导管侧进出针，通过精准把控调针角度，同时尽量连带充足的胰腺组织以避免管壁撕裂，利用PDS线通过连续缝合前壁和后壁，最后缓慢收紧双针后打结，以充分达到导管与黏膜对合的目的。对于胰管直径<2.5 mm且胰腺质地柔软的病例，针对处于LPD学习曲线初期的术者我们提出了“三针法”胰肠吻合方式。我们近期回顾性分析了149例在3家医院使用“三针法”胰肠吻合的LPD手术病人数据，结果显示，越过学习曲线的术者胰肠吻合时间平均为18.1分钟，术后临床相关性胰瘘(CR-POPF)的发生率为9.2%，而在学习曲线初期的术者平均时间为22.5分钟，CR-POPF的发生率为12.5%，提示了“三针法”胰肠吻合方式对于LPD的初学者也是安全可靠的[18]。对于腹腔镜下的“三针法”吻合需要强调两点：(1)连续缝合的针距不能过密，过密的缝合不仅影响吻合口的血供，也同时增加了针孔渗漏的发生率。(2)打结时不宜过紧，这样容易导致柔软的胰腺组织被切割撕裂，术后的吻合组织水肿也会增加组织被撕裂的风险。

四、围手术期安全性及肿瘤学效果的问题探讨

目前尚没有单独针对胰头癌病人的LPD对比OPD的RCT研究，但是2019年美国迈阿密国际微创胰腺切除循证指南分析了既往的回顾性对比研究，将目前的证据级别归为2B类，92.5%的专家认可LPD为胰头癌可靠的手术方式，在术后30天及90天死亡率、术后总生存时间及肿瘤学效果方面LPD与OPD相当[19]。

目前已报道对比LPD与OPD围手术期安全性的RCT研究有4个，其中胰头癌的占比为9%～47%[20-23]。早期的两个分别来自印度和西班牙的RCT研究(PLOT 和 PADULAP)显示，LPD与OPD相比住院时间更短，但是在死亡率和并发症的发生率方面没有差异[20-21]。来自荷兰的RCT研究(LEOPARD-2)因为LPD组的90天死亡率显著高于OPD组而被提前终止[22]。前面3个RCT研究中总体样本数较小，且纳入LPD组的胰头癌病例均不足20例，术者处于不同的学习曲线期，因此引起了一定程度的争议和结论差异。我们团队参与了由秦仁义教授牵头的联合中国14家大容量胰腺中心的大样本RCT项目(TJDBPS01)，其中LPD和OPD组分别纳入胰头癌病例92例和109例，结果显示，LPD组病人住院时间少于OPD组，而术后短期死亡率及并发症发生率比较，差异无统计学意义[23]。近期秦仁义等再次牵头LPD对比OPD的大样本多中心RCT研究(TJDBPS07)，拟随机入组200例可切除胰头癌病人，对比上述两种手术方式的短期和远期肿瘤学效果，研究结果将为胰头癌的腹腔镜治疗提供高级别临床证据[24]。近年来已有多篇LPD对比OPD在胰头癌病人围手术期安全性的Meta分析，纳入的研究均为回顾性分析数据，具有一定的参考价值。2021年一项纳入了10项回顾性研究的Meta分析显示，LPD相对OPD具有更低的3级并发症和总体并发症发生率、更短的住院时间及更早的术后辅助性治疗开始时间[1]。

对于胰头癌病人行LPD的肿瘤学效果数据，目前主要来自不同中心的回顾性分析结果。Croome等[25]回顾性分析梅奥中心在2008年至2013年期间完成的108例LPD和214例OPD的胰头癌病人，两组在R0切除率、淋巴结获取个数方面相当，但是LPD组相对OPD组病人具有更高的术后化疗接受率(95%对比88%，P=0.04)和术后更短的化疗开始时间(中位时间48天对比58天，P<0.001)。关于根治性切除的数据对比，上述2021年的两个Meta分析均显示，LPD相对OPD在胰头癌病人中具有更高的R0切除率，但是在淋巴结的获取个数和阳性淋巴结获取率方面两种术式无明显差异[1,26]。Stauffer等[27]分析了梅奥中心从1995年到2014年的251例胰头癌手术切除数据，发现LPD较OPD具有更高的R0切除率(84.5%对比79.8%)和更高的淋巴结获取个数(中位值17个对比27个，P<0.001)。我们相信，随着术者手术经验的不断积累，腹腔镜下的放大作用及精细操作等固有优势将会为胰头癌的根治性切除带来更确切的效果。除了手术根治效果会直接影响肿瘤学效果，LPD优于OPD的围手术期指标包括更少的术中输血率、更短的住院时间、更早的术后辅助治疗开始时间也会间接影响病人的预后。在接受PD的胰头癌病人中，术中输血已被证实是病人OS和DFS的独立负性预测因子[28-29]。更短的住院时间意味着病人更快速的康复，不仅有助于减少治疗的费用，而且有助于病人后续及早的开始辅助治疗并提高病人完整性辅助治疗的几率。欧洲胰腺癌研究组的一项3期RCT研究(ESPAC-4)显示，胰腺癌病人在术后12周内开始化疗并且接受完整的6个周期化疗可显著提高OS[30]。关于两种术式对于胰头癌病人近远期预后的数据目前也是来自回顾性分析。来自美国NCDB数据库2010～2016年的数据分析显示，MIPD组对比OPD组可显著提高胰头癌病人的3年生存率(39.8%对比35.9%，P<0.001)。Croome等[25]分析梅奥中心的胰头癌数据显示，两种术式的总生存时间没有差异，但是LPD组较OPD组的无进展生存率更高(57%对比47%，P=0.03)，且LPD组较OPD组的局部复发率更低(15%对比27%，P=0.04)。上述来自2021年发表的2项Meta分析均显示，LPD与OPD对于在胰头癌病人的OS中效果相当，但其中一项Meta分析显示,LPD组比OPD组具有更高的3年生存率(37.8%对比31.5%，P=0.007)，其中4项研究包含了4年生存率和3项研究包含了5年生存率数据，Meta分析显示LPD组较OPD具有更高的4年和5年生存率(28.0% 对比21.5%，P=0.04；28.2%对比19.7%，P=0.001)及3项研究显示LPD组具有更高的5年生存率[1]。总体来说，相对于OPD，目前的数据显示,LPD可为胰头癌病人提供相似甚至更优的围手术期安全性、短期及长期肿瘤学治疗效果。

五、结语

对于胰头癌的手术治疗，LPD是一种安全有效的治疗方法。LPD对于胰头癌病人的适应征基本与OPD一致，推荐大容量胰腺手术的医疗中心中已度过学习曲线的术者常规开展LPD，同时积极开展大样本对照研究或多中心RCT研究,探讨LPD在需要血管切除重建或接受了新辅助治疗的胰头癌病人中的适应征。对于腹腔镜下的切除及吻合，我们推荐术者培养相对固定的团队，最终形成适合自己的个体化手术入路和吻合方式。LPD相对OPD对于胰头癌病人具有相似甚至更好的肿瘤学效果，但目前仍需高质量的RCT研究以提供高级别的临床证据。相信在不久将来，微创手术联合系统性综合及精准治疗将为胰头癌病人的治疗带来质的飞跃。