胰腺体尾部癌新辅助治疗后施行腹腔镜根治性顺行模块化胰脾切除术应注意的问题

杨明 吴河水

胰体尾癌占胰腺癌病人的20%～30%，相较胰头癌而言，胰体尾癌发病更隐匿且早期诊断困难。联合脾脏的胰体尾切除术(distal pancreatosplenectomy， DPS)一直是胰体尾癌的标准治疗术式。然而DPS术R1切除率高达76%，术后病人5年生存率仅为10%，不少病人术后很快便出现局部复发或者转移[1]。Strasberg等[2]首先报道了根治性顺行模块化胰脾切除术(radical antegrade modular pancreatosplenectomy，RAMPS)，即采用模块化切除的理念，强调顺行性的手术方式以及标准的淋巴结清扫范围。相较DPS而言，RAMPS清扫淋巴结更彻底、R0切除率更高，1年总体生存率更高[3]。随着技术进步，这一术式发展到了腹腔镜下也能安全实施，且已被广泛应用[4-5]。近年来，随着胰腺癌治疗理念的转变，新辅助治疗逐渐受到关注，特别是在提高手术切除率、改善预后方面得到广泛认可[6]。对于分期较晚的胰体尾癌病人，RAMPS联合术前新辅助治疗成为目前最有效的治疗策略，而腹腔镜RAMPS术(Laparoscopic radical antegrade modular pancreatosplenectomy，L-RAMPS)能进一步减少手术创伤，使病人获得最大收益。

一、胰体尾癌新辅助治疗的适用范围

新辅助治疗有助于提高交界可切除胰腺癌病人的R0切除率，改善病人预后。最新指南建议，对所有体能状态良好的交界可切除胰腺癌病人行新辅助治疗[6]。对于可切除胰腺癌病人是否应行新辅助治疗仍存在较大争议。目前国内外指南多提倡针对病理诊断明确且合并高危因素的可切除胰腺癌病人开展新辅助治疗。高危因素包括CA19-9显著增高(>1 000 U/L)、瘤体较大、区域淋巴结肿大疑似转移、体重显著降低和伴有明显疼痛等。但目前针对可切除胰腺癌的上述高危因素，尚缺乏一致的量化标准。

新辅助治疗的时间尚无明确标准，一般推荐2～4个周期后进行评估。新辅助治疗效果评估的主要方式为影像学检查，同时应结合PET-CT、肿瘤标记物及病人全身情况等进行MDT讨论。对新辅助治疗后病情无进展者，即便影像学检查未发现肿瘤降期，只要CA199明显下降或疼痛明显缓解或消失者也推荐手术探查，探查方式首选腹腔镜探查，在排除远处转移后行腹腔镜下或开腹根治性切除。

二、L-RAMPS手术步骤及入路

传统L-RAMPS入路的手术步骤如下：于胰腺上缘解剖肝动脉，清扫8组淋巴结，并于深面显露门静脉；沿肝动脉向左解剖显露胃左动脉、脾动脉。于胰颈下缘解剖肠系膜上静脉，并于其左侧解剖显露肠系膜上动脉(superior mesenteric artery，SMA)，循SMA向上解剖至胰颈后方。于肠系膜上静脉前方，采用直线切割闭合器或超声刀离断胰颈。于根部离断结扎切断脾动静脉。清扫SMA前方及其左侧方淋巴脂肪组织，直至根部；向上暴露腹腔干，清扫腹腔干周围淋巴结及脾动脉根部淋巴结(第9、11组)；显露腹主动脉前方及左侧缘，顺势清扫左侧腹腔神经节(丛)。于SMA左下方定位左肾静脉，同时注意显露保护左肾动脉，沿左肾静脉表面向左推进，完整切除包含胰腺体尾部、脾脏及左侧肾前筋膜在内的整块组织。此外，根据是否切除左侧肾上腺，行前RAMPS(保留左侧肾上腺)或后RAMPS(切除左侧肾上腺)，后RAMPS多适于肿瘤较大、突破胰腺包膜的病人。

胰体尾癌易侵犯腹腔干及SMA，肿瘤侵犯腹腔干的病例，尚可能通过施行改良Appleby手术根治切除；若肿瘤侵犯SMA，则为不可切除，术前应通过CT下腹腔动脉造影(CTA)进行评估，避免无谓的探查。传统的RAMPS中，SMA前方及左侧的分离于胰腺切断后进行，对靠近胰腺颈部的肿瘤，存在因肿瘤侵犯SMA导致无法切除或R2切除的可能性，由此引发动脉优先入路RAMPS的尝试。Kawabata等[7]首先报道了结肠上动脉入路RAMPS：在十二指肠空肠曲外侧切断Treitz韧带，显露主动脉、下腔静脉及左肾静脉表面，随后打开胃结肠韧带，将横结肠向尾侧牵引，拉紧横结肠系膜，显露结肠中动脉并沿其找到SMA。沿结肠中动脉根部至SMA起始部分离胰腺与SMA前方之间的间隙，在保证肿瘤可自SMA完整分离后，才切断胰腺。Kawabata等共对33例肿瘤侵犯SMA或肝动脉的病例施行上述手术，获取淋巴结26枚(9～80枚)，91%的病人存在淋巴结转移，R0切除率为77%，后切缘阴性率为82%，并发症发生率为36%，无30天内死亡病例。Kawabata等[7]指出，动脉入路RAMPS适用于肿瘤靠近SMA或腹腔干的胰体癌病人，特别是当肿瘤与SMA或腹腔干间已无清晰的脂肪结构时。

三、L-RAMPS 中淋巴结及神经纤维组织的廓清方法与范围

对于胰体尾癌病人实施L-RAMPS时，建议离断胰颈后，清扫“海德堡血管三角”，即SMA、肝动脉及门静脉/SMV构成的三角区域，其间包括淋巴结缔组织及SMA右侧神经节等[8]。清扫“海德堡血管三角”的目的在于获得根治性切除提高R0切除率，此外还可规避动脉切除重建的风险。清扫时紧贴门静脉左侧，沿SMA走行向上清扫至其根部，完成SMA周围、腹腔干周围及胃左动脉周围的淋巴结清扫。同时沿肝动脉解剖，裸化肝动脉，清扫肝总动脉旁淋巴结，由肝总动脉后方完整切除LN8。对于是否需行LN16清扫，长期以来一直存有争议[9]。尽管腹腔镜下可做到LN16清扫，但LN16转移的病人预后明显较未转移的病人差。因此，部分学者视LN16为第三站淋巴结，LN16转移也通常被视为有远处转移，活检阳性的病人建议采用综合治疗手段。日本癌研究会有明病院认为，LN16b1的转移率通常高于LN16a2，RAMPS术中需先行LN16b1活检，如为阳性，则分析病人的全身情况，如病人一般情况较差，则终止手术；否则，则扩大进行LN16a2活检，如仍为阳性，则终止手术，如为阴性，再行LN16b1及LN16a2清扫后继续手术治疗[10]。

四、胰腺癌经新辅助化疗后组织学的影响

新辅助治疗后胰腺组织学的主要变化包括肿瘤细胞变性坏死、炎症反应及纤维化[11]。炎症反应主要发生于肿瘤周围，以淋巴细胞和浆细胞浸润为主；瘤体内可见残留肿瘤细胞与黏蛋白、泡沫巨噬细胞及异物巨细胞混杂，坏死处可见中性粒细胞浸润；非瘤胰腺常无明显炎症反应，或仅表现出轻度炎症反应。瘤体纤维化程度是病理学评价胰腺癌新辅助治疗效果的重要标准，纤维化的基质可将肿瘤分离成孤立的瘤岛甚至单个肿瘤细胞。非瘤胰腺内腺泡萎缩纤维化，其内可见胰岛残留、神经瘤样增生、导管鳞状上皮化、肌肉血管内膜增生。

形态学上新辅助治疗导致胰腺和肿瘤周围出现水肿及粘连，组织变脆,触之易出血。血管周围纤维化可导致影像学表现与血管侵犯的实际情况不一致，术中可以锐性分离。总体来说，新辅助治疗后切除难度有所增加，联合静脉切除、重建的比例相对较高[12]。

近年来，化疗对胰腺癌病人机体组成的影响受到重视。肌肉减少症或少肌性肥胖与肿瘤进展、术后并发症及预后不佳密切相关。Sandini等[13]通过CT图像评估193例临界可切除胰腺癌与局部进展期胰腺癌病人新辅助治疗前后平均6个月的脂肪与肌肉的变化，发现新辅助治疗后病人脂肪组织显著减少，但肌肉组织轻度增加，这种改变在手术转化的病人中更加显著。化疗带来的毒副反应可能损害病人健康，降低病人生活质量和对手术的耐受能力。有研究者发现，对于局部进展期胰腺癌，甚至转移性胰腺癌，短期化疗可改善整体健康状态，特别是减轻疼痛、改善睡眠、增进食欲及减少体重减轻等。在临床工作中亦发现，新辅助治疗有效的病人，随着症状缓解或消失，饮食和睡眠状态的改善，病人体重体力状态可以稳定甚至得到增强。

针对上述特征性改变，为了减少手术后并发症发生率，通常要求化疗结束至手术间隔4～6周，以缓解化疗引起的组织水肿，并加强术前营养支持，改善营养状况。术前充分评估血管侵犯，术中个体化选择手术入路。一般优先选择动脉入路，先行控制主要受累动脉的近心段，离断胰头区的分支动脉，这既符合肿瘤学原则，又可减少术中出血。如果门静脉及肠系膜上静脉与病灶粘连紧密，可采用钝性和锐性相结合的方法进行分离。要求术者及助手具有良好的腔镜基础及默契配合，以便腔镜下对静脉出血点进行顺利修补。对于静脉侵犯的病例，要进行腹腔镜下的血管切除及重建。由于腹腔镜的放大视野及操作的稳定性，血管的缝合重建是安全可行的，甚至比开放手术更具优势。胰腺颈体部肿瘤如果与腹腔干及SMA关系密切，但可能仅累及动脉外弹力层以外丰富的神经纤维结缔组织，这是动脉鞘剥离及动脉周围神经丛清扫的解剖学与肿瘤学基础。腔镜下，沿动脉进行动脉鞘剥离，连同动脉周围的神经淋巴结缔组织一并切除，清扫深度达动脉外弹力层，以提高R0切除率。我们的临床实践发现，动脉鞘剥离及神经纤维组织的廓清并不会增加术后出血的风险。对于侵犯腹腔干的病人，也可采用联合腹腔干切除(改良APPLEBY术)的RAMPS术，以达到提高R0切除的目的[14]。

五、胰腺癌新辅助治疗对L-RAMPS术后并发症的影响

关于新辅助治疗对胰腺癌术后并发症影响的研究日益增多，但研究的结果并不一致。其中关于新辅助治疗对RAMPS术后并发症影响的研究尚无单独报道。相较胰头部手术，胰体尾术后相关并发症的发生率就不高，且危害性也低。但就新辅助对胰腺癌整体手术并发症的研究来看，L-RAMPS联合术前的新辅助治疗安全可靠。Verma等[15]系统总结了30项胰腺癌新辅助治疗的Ⅱ期前瞻性临床试验数据，结果显示，相比于手术优先病人，无论是新辅助化疗还是新辅助放化疗,对于可切除与可能切除病人，术后常见并发症发生率及病死率相似。需要说明的是，这些临床试验通常样本量较小，部分为单臂试验，对其结果解读需谨慎。Czosnyka等[16]回顾性分析了ACS-NSQIP数据库2014～2015年934例新辅助治疗病人围手术期结局。与同期手术优先病人比较，整体并发症发生率(52.5%和49.2%)与术后30天病死率(1.2%和1.9%)相似，但新辅助治疗病人术后胰瘘发生率(10.2%和13.2%)较低，术中和术后输血率(27.4%和20.3%)较高。但需要注意的是，现有研究多数存在一定的局限性，如研究人群并非均为临界可切除或局部进展期胰腺癌病人。

回顾分析本中心近2年来接受新辅助治疗后行L-RAMPS的21例病人的病例资料，其中2例病人联合了腹腔干切除。结果显示手术时间为180～210分钟，术中出血80～350 ml，术后住院时间6～11天。术后5例病人发生B级胰瘘，均经保守治疗后痊愈。联合了腹腔干切除的病人，术中离断腹腔干前，判断肝动脉血供良好，术后均未发生明显肝功能损伤。平均淋巴结清扫数量为9～22枚。仅1例为R1切除，其余均获得R0切除。经3～23个月随访发现3例出现肝脏或腹腔转移，其余病人均无瘤生存。因此，我们认为胰体尾癌病人接受新辅助治疗后，行L-RAMPS是安全有效的。

由于现有研究多为回顾性分析，存在一定偏倚。因此,未来需要更多前瞻性、大样本、符合临床实际情况的研究结果来系统性阐明新辅助治疗联合L-RAMPS术后并发症及远期预后的影响。

与传统的胰体尾切除相比，RAMPS从外科角度上对改善胰体尾癌的疗效提供更加根治性的手术方式。新辅助治疗的引入，是现代胰腺癌的综合治疗体系进步的重要体现，尤其是新辅助治疗有效的病人，改善了总体生存率。目前研究结果显示，新辅助治疗后行L-RAMPS安全可行，对于提高胰体尾癌的R0切除率，改善远期疗效具有积极意义。