重症急性胰腺炎治疗的热点问题

刘丹希 孙备

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是常见的外科急腹症，约20%的AP病人为重症急性胰腺炎(serve acute pancreatitis，SAP)，其病情凶险，预后不佳。随着重症医学领域的发展，以全身炎症反应综合征和器官功能障碍为主要特点的第一个死亡高峰时期病死率显著降低，但以感染性胰腺坏死(Infected pancreatic necrosis，IPN)等局部并发症为主的第二个死亡高峰时期病死率仍居高不下，成为SAP治疗过程中亟待解决的热点。随着多学科综合治疗协作组(multiple disciplinary team，MDT)模式的普及，SAP治疗策略呈现出多元化的局面，IPN病情复杂多变，决定了不能通过单一的治疗理念和干预策略解决所有问题。

一、IPN治疗模式的探索

2006年，荷兰胰腺炎研究小组首次提出创伤递升式分阶段治疗(Step-up approach)策略可用于IPN的治疗，并开展了PANTER试验[1]。我中心于2007年在国内率先提出该策略并付诸于临床实践，即通过多次逐级递升式的微创干预降低感染负荷，最终将外科干预时机延后甚至避免后续外科手术[2]。2010年PANTER试验结果显示，相较于常规开放手术，Step-up approach治疗策略并未降低病人的死亡率，但在术后短期效果(主要并发症、新发器官功能衰竭发生率)及长期预后(新发糖尿病、切口疝发生率)方面均体现出显著的优势[3]。2019年后续长期随访结果证实，Step-up approach策略可保留胰腺的实质及功能，降低切口疝和胰腺内外分泌功能不全的发生率，有效改善远期预后[4]。目前，PANTER试验结果已成为IPN治疗的基石，使以微创治疗为基础的Step-up approach策略成为了主流模式。

我中心曾针对IPN的外科干预提出过“不应一概而论，不可一蹴而就，不可一个模式”的“三个不”原则，国外学者也曾提出过“One size does not fit all”的治疗理念。近年来，部分学者对PANTER试验结果进行反思，发现设计中的一个重大缺陷即未对入组病人的胰腺坏死组织为“干性”或“湿性”进行分层，“干性”坏死组织即为液化不完全的固体性坏死组织，通常需要外科清创治疗。相对的，“湿性”坏死组织液化较为充分，主要通过引流进行治疗。“Step up”组中35%的病人仅通过经皮穿刺置管引流术(percutaneous catheter drainage，PCD)即达到治愈目的，说明一部分类似“湿性”坏死的病人被分入了直接开放组，违背了一定治疗原则的同时，导致最后的结果可能出现偏倚。在临床实践中，因全身状态、胰腺坏死组织分布、范围、成分及液化程度等不同导致个体间差异极大，部分以“干性”坏死为主的病人，经PCD治疗后引流多不通畅，或反复引流仍不能彻底清除病灶，也有部分病人因器官遮挡难以寻找安全有效的穿刺路径等原因，导致治疗停滞或治疗周期延长，持续加重感染中毒症状。因此，近年来在“3D”原则指导下，国内部分胰腺中心分别提出了“Step jump”、“One step”和“Skip up”等“跨越式”治疗理念，为IPN病人外科干预策略的多元化和个体化提供了新思路，有效针对Step-up approach策略进行了补充与完善。苗毅等[5]认为，针对部分势必需要接受外科干预，尤其是存在广泛坏死病灶的病人，采用“Step jump”跨阶梯治疗策略，通过开放清创手术一次即可彻底清创，而如何精准的筛选出符合条件的人群值得进一步探索。李非等认为，PCD的价值在于减少局部坏死组织和改善全身中毒症状，为等待延迟治疗提供过渡，部分“干性”坏死为主或病灶位置不佳的病人在抗炎和支持治疗后全身状态稳定，可考虑跨过PCD直接行“One step”腹腔镜辅助胰腺坏死组织清除术，该模式明显减少了干预次数，缩短住院时间，而不增加新发器官衰竭、病死率和长期并发症发生率[6]。梁廷波等在肯定了“Step up”模式的基础上补充了“skip up”策略，不否认早期手术的价值，也不提倡无限采用Step-up approach策略，针对脏器功能支持和微创引流干预均到位的情况下多器官功能衰竭(Multiple Organ failure，MOF)仍持续乃至恶化的病人，应积极实施抢救性手术，开腹减压引流，降低病死率。针对度过MOF且伴有复杂包裹性坏死(walled-off necrosis，WON)的病人，应予以延期后直接通过一次开腹手术达到彻底清创目的，而针对仍存在MOF且WON分隔且多发的病人，可采取"杂交清创模式”，即在一次手术中实施多种清创技术，高效率缩短“Step up”进程[7]。我们总结自身经验，认为如下情况可实施“跨越式”治疗策略：(1)延误治疗周期者，如感染区域存有大量“干性”坏死组织，引流不畅或需反复多次引流；(2)阻止治疗进程者，如胰后孤立病灶的孤立型IPN(Ⅳ型)因感染区域存在有诸多重要血管和组织脏器，缺乏安全的微创入路进行PCD治疗；(3)势必需要接受外科治疗者，如合并有出血、梗阻、脓毒血症、消化道瘘等并发症或坏死病灶广泛需开腹彻底清创；(4)病情危及生命难以通过保守治疗逆转者，如全身感染中毒症状严重，合并持续MOF或无法缓解的腹腔间隔室综合征等；(5)医疗条件难以规范开展“Step up”治疗者，如经基层医院治疗后转诊的病情复杂病人。因此， Step-up approach策略是一种理念，而非一种教条，是SAP治疗的主流模式，但并非唯一，在临床实践过程中需与“三个不”原则辩证统一。

二、外科“经皮”与内镜“经口”干预路径的争议

随着消化内镜技术的快速发展，经自然腔道内镜手术技术已在SAP和IPN的诊断与治疗中发挥了重要作用，在Step-up approach的基础上与外科清创“并联”使用，将创伤递升式三个阶段以多种组合形式“串联”。然而，外科清创与内镜引流相比孰优孰劣成为微创时代IPN治疗策略的主要争议焦点。近5年来，多项高质量的研究比较了在“Step up”模式下外科清创和内镜引流的临床疗效[8-11]，结果显示，与外科清创比较，内镜引流虽不能降低病死率，但可降低并发症发生率且缩短住院时间，似乎IPN治疗方式的天平逐渐向内镜引流所主导的一侧倾斜，但部分研究设计缺乏足够的可比性与合理性。上述研究中，大多数内镜引流组病人接受的是多模式的序贯治疗，即在内镜清创前已先行内镜下引流或PCD治疗，而外科清创组仅少部分病人在手术前接受了PCD治疗，其余均为直接清创。此外，由于纳入的样本量较少，病人间存在较大异质性，研究者并未能考虑到如感染坏死组织分布、范围、液化程度及内镜医生与外科医生医疗设备和操作水平的差异等重要因素，使得实验设计存在缺陷，导致结果有一定局限性。与此同时，一项纳入498例病人的随机对照研究(Randomized controlled trial，RCT)认为，与内镜引流组相比，外科经胃清创组病人有更低的病死率、住院时间、干预次数及再入院率[12]。即使是认为内镜引流更优的研究者也不可否认，尽管以PCD和腹腔镜胰腺坏死组织清除术为代表的外科技术可能会带来更高的并发症发生率，但其依旧不能被完全替代，当消化内镜知识与技术无法满足当前的治疗需求时，以外科为主导的“Step up”治疗策略仍是最佳选择，其地位不可动摇。根据我中心提出的可用于指导临床治疗选择的IPN“四分型”而言[13]，内镜治疗仅适用于感染坏死局限于小网膜囊及其周围且靠近胃壁或十二指肠壁(Ⅰ型)的病人，而该类型病人仅占所有IPN病人的16.7%，大部分病人的胰腺坏死会积聚于双侧肾-结肠区域及盆腔区域(Ⅱ型或Ⅲ型)，或于胰后形成孤立深在的病灶(Ⅳ型)，这通常需要外科干预。

2020年美国胃肠病协会(American Gastroenterological Association，AGA)指南建议，外科清创和内镜引流均是IPN的一线治疗方式，通常情况可优先选择内镜引流，但对于发病2周内或症状严重无法配合内镜治疗的病人，亦可选用PCD治疗，同时，针对混合型(Ⅲ型)IPN，PCD可作为内镜治疗的辅助手段及有效补充，用于治疗累及肾前、结肠区及盆腔的病灶[14]。在此，我们需要充分认识到，内镜治疗对病人及医生均有较高的要求，病人在满足Ⅰ型“湿性”坏死病灶的同时，还需处于非急性感染期，全身状态良好，意识状态清醒，可耐受经口刺激，医生则需要有较高的技术水平和丰富的操作经验，而这目前仅限于国内少数大型医疗中心。内镜治疗单次清创效率有限，操作次数频繁，出血风险高且止血不易，治疗流程尚未规范化、费用较高等因素也需要考虑在内。追求微创化是目前IPN治疗的大势所趋，但衡量微创的标准并不能仅仅局限于是否存在皮肤切口，不同治疗方式对机体造成的创伤总量大小才是其客观的评价标准。因此，在实施干预前及治疗过程中可通过全程MDT模式实现内镜与外科的优势互补，依据病人的生理状态，病灶的分型与特点，医院医疗设备资源及医师技术擅长综合考量，实施精准个体化治疗。

三、IPN清创时机的选择

目前，IPN手术治疗时机的选择由过去较为激进的策略转变能为现在的“延迟手术”(发病超过4周)，延期干预策略得到了广泛认同。当发生SAP时，病人需经历以全身炎症反应综合征和器官功能障碍为主要特征的第一个死亡高峰，无法同时承受开放清创带来的“二次损伤”，同时疾病早期胰腺炎性坏死组织尚未完全液化形成局限包裹，手术治疗难以保证清创效率。因此，延迟手术可在显著降低风险的同时，有效提升清创效率。然而，IPN病人病情复杂多变，部分病人在等待手术的过程中会出现MOF、脓毒症、感染性休克等危及生命的可能，同时，随着消化内镜和微创外科技术的持续进步，以超声内镜引导下透壁穿刺引流术、内镜下透壁坏死组织清除术、视频辅助下腹膜后坏死组织清除术、腹腔镜胰腺坏死组织清除术等技术为代表的清创方式已广泛用于临床IPN的治疗，对机体打击较小，因此，IPN的病人如何行延迟手术，是否所有病人均需延迟4周再接受外科干预，在微创时代下值得重新考量。

2016年，荷兰胰腺炎研究小组征求了87位胰腺病领域专家的独立判断意见，其结果显示，72%的专家认为，行PCD无需设定明确的时间窗，另有45%的专家认为，明确诊断为IPN后应该立即实施外科引流或清创[15]。2017年，一项纳入了88项关于IPN手术时机研究的荟萃分析结果显示，延迟手术干预时间(3天、12～14天、30天)均可改善病人的治疗结局，其中，延迟30天治疗的病人预后显著改善[16]。另有观点认为，部分病人发生AP后3周内即可形成液化较完全、范围较局限的“成熟”WON，将干预时机适当提前不失为一种合理选择，同时，在现有微创技术引导下，WON的形成与否可能不再是判断手术时机的唯一标准[17]。内镜领域的研究结果也同样众说纷纭，一项回顾性研究收集了193例需要干预的IPN病人，结果显示，早期(发病4周内)行内镜引流清创可显著改善病人感染症状，且相较于延迟治疗组，早期治疗组病人全身状态更差，但两组间的病死率和并发症发生率无显著差异，提示在有强烈干预指征时，可早期实施内镜下引流[18]。然而另一项配对病例对照研究结果显示，与延迟治疗相比，早期治疗未增加并发症发生率，但显著增加了病人的住院时长[19]。以上研究均为非随机对照的回顾性研究，实验设计上存在天然缺陷。2020年，AGA指南提出建议，对于持续存在感染合并器官功能衰竭的病人，外科干预的时机可由发病超过4周调整至2周[14]。同时，Lancet和BMJ杂志的述评也指出，IPN可能在发病前3周出现，在微创时代的背景下，延迟干预原则应重新考量[20-21]。2021年，NEJM杂志发表一项高质量RCT研究，将104例IPN病人分为及时干预组(IPN发病24小时内)和延迟干预组(AP发病4周至形成WON)，采用内镜与外科结合的Step-up approach策略比较两组间的临床疗效。结果表明，两组病人的总并发症发生率及病死率无明显差异，但延迟干预组有较少的干预次数和较短的住院时间，同时，延迟干预组中39%的病人无需引流，仅通过抗生素保守治疗即可达到康复目的[22]。研究结果表明，在“step up”模式下，延迟干预仍具有一定的优势，早期抗生素保守治疗即可改善病情，再通过后期较少的清创引流次数达到治愈效果。与此同时，在及时干预并不导致更严重临床预后的情况下，当病人病情迅速恶化时，早期引流也可作为一种有效的治疗选择。近期，由中国急性胰腺炎临床试验团队发起的一项多中心前瞻性RCT研究，对合并早期持续性OF的坏死性胰腺炎根据早期按需PCD或延迟干预两种策略进行对比，现初步结果显示，早期按需PCD在一定条件下有临床获益的潜力[23-24]。因此，在微创时代，延迟干预的原则仍适用于绝大多数IPN病人，但不能一概而论，临床中仍应密切关注病人的全身状态，感染坏死程度及病情发展情况而综合判断，避免形成"非延迟不可"的思维定式，贻误最佳治疗时机。

四、结语

Step-up approach模式已在临床开展十余年，是IPN治疗领域具有里程碑意义的治疗策略，可显著提高治疗的安全性，有效改善临床预后，然而，IPN病情发展的复杂性与多变性决定了其治疗理念与模式不可千篇一律，“Step up”并不是目前的唯一策略，在特定条件下，“Step jump”跨阶梯治疗和“One step”一步法等均是对IPN治疗的完善与补充。内镜与外科均是IPN良好的干预手段，有条件的胰腺中心可建立规范的内镜与外科技术合作平台，合理利用多元化的微创手段，丰富与提升IPN的治疗方式，双方应避免对立，力求互补，根据病人病情、技术设备及医师经验水平综合考虑后制定个体化治疗方案。同时，在微创时代，延迟原则仍具有一定优势，但是仍需强调，不可一味拖延而掉入“延迟陷阱”，当病情迅速恶化时，应果断干预早期引流，避免错过最佳治疗时机。IPN需要建立以病人为中心，疾病为核心，MDT为纽带的多学科合作体系，将SAP及IPN的治疗推向全面化、精准化、个体化，以期进一步提高AP整体诊治水平。