经皮冠状动脉介入治疗急性冠脉综合征围手术期的抗凝现况与进展

王贇，徐昌武，刘根，金星，柳小佩，胡琦，陈静

急性冠脉综合征（ACS）是由于冠状动脉（冠脉）粥样硬化斑块的形成及其破裂、糜烂或出血引起凝血级联反应的激活以及血小板黏附、聚集，最终形成冠脉内血栓，冠脉狭窄或完全闭塞，导致急性心肌缺血的临床综合征[1]。临床类型上包括急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）、急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）及不稳定型心绞痛（UA）。随着医学科学的发展，经皮冠脉介入治疗（PCI）已成为目前ACS最有效的治疗方式之一，且显著改善患者预后。抗凝联合抗血小板治疗在PCI围手术期起辅助作用，可最大程度地降低相关缺血并发症（如支架血栓形成和不同程度的心肌坏死）的风险。不可避免地，出血风险随之增加。如何在两者之间取得平衡，成为临床持续争论的热点之一。本综述主要通过介绍ACS患者在PCI围手术期进行抗凝治疗的必要性以及使用不同抗凝药物所产生的临床效果，为在实际临床工作中ACS患者PCI围手术期抗凝药物的选择提供更为可靠的方向。

1 PCI围手术期抗凝治疗的必要性

凝血系统和血小板在ACS的起始、发展过程中均起着关键作用。冠状动脉粥样斑块的破裂使受损内皮细胞的细胞外基质中的胶原和组织因子暴露，激活凝血级联反应，从而通过凝血因子Ⅹa产生凝血酶，凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，形成血栓的框架。抗凝药物通过抑制与该病理过程有关的多种途径，减少血栓形成。

支架内血栓是与PCI中支架植入术相关的严重并发症[2]，原因包括：扩张不足的支架或血管长时间的病变引起的血液淤滞和湍流；洗脱药物支架的边缘剥离或延迟愈合引起的内皮损伤或破裂；由先天性或获得性的血液高凝状态。支架内血栓与高死亡率相关，应采取多种综合措施，包括更有效的抗凝及抗血小板药物的联用，尽可能降低其发生率。

此外，PCI可引起动脉粥样硬化斑块的破坏和内皮的剥脱，导致血小板聚集的刺激和凝血级联的激活。对于ACS患者而言，PCI围手术期抗凝联合抗血小板治疗对于提高PCI的成功率和改善预后有着巨大价值。

2 PCI围手术期抗凝药物的选择

根据大量临床试验所公布的结果和相关指南，对于接受PCI的ACS患者，围手术期常用抗凝药物包括：普通肝素（UFH）、依诺肝素、比伐卢定和磺达肝葵钠[3,4]。

2.1 普通肝素UFH通过与抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）结合，加速催化灭活凝血因子Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa和Ⅻa，发挥其抗凝作用。作为最实惠和最古老的的抗凝剂，UFH常作为新型抗凝药物临床试验的对照药物。尽管没有评估STEMI患者中UFH与安慰剂的随机对照试验，但我国及欧美指南仍支持在STEMI急性期使用UFH[3,4]，是STEMI患者直接PCI术中最常用和首选的药物。在接受了PCI的NSTEMI患者中，UFH仍是术中最常用的抗凝剂[5]。然而，UFH仍有其局限性，包括：①链重和制造特性的高变异性导致UFH的最佳剂量定义不清，激活的凝血时间经常超出治疗范围。这种个体内和个体间的变异性直接影响其安全性和有效性；②停药后，易出现促血栓作用；③肝素诱发的血小板减少症是一种严重且危及生命的并发症，一旦出现须立即停药。随着新型抗凝药物不断出现并应用于临床，可供选择的抗凝药物种类增加，传统抗凝药与新型抗凝药的争论一直持续。

2.2 依诺肝素依诺肝素是一种低分子量肝素（LMWH），可抑制FⅩa，抑制凝血因子Ⅱa的作用不如UFH。相较于UFH，其优势在于：其抗凝作用具有可预测性，无需检测；停药后不出现凝血活性的反弹；具有抑制凝血酶诱导的血小板活化的能力；较少出现肝素诱导性血小板减少症（HIT）及骨质疏松等并发症。

既往依诺肝素有益于STEMI患者PCI围手术期抗凝治疗的循证依据主要来自ATOLL试验[6]。该研究将910例接受了PCI的STEMI患者随机分为依诺肝素组或UFH组，结果显示依诺肝素的30 d死亡率、心肌梗死并发症或大出血较UFH显著降低。但该研究结果可能不适于当前临床，因该研究所有纳入患者均接受了氯吡格雷治疗，而未引入替格瑞洛或普拉格雷等新型P2Y12受体拮抗剂。在替格瑞洛广泛使用的今天，这一结果存在局限。

在使用阿片类药物进行了预治疗的患者中，替格瑞洛的起效可能会延迟[7]。这种负面作用可能会增加急性支架内血栓形成的风险，因此有必要早期进行其他抗血栓治疗以抵消替格瑞洛延迟起效带来的风险。最近PENNY PCI研究结果发表[8]，该试验中以0.75 mg/kg剂量的依诺肝素推注，然后每6 h输注依诺肝素0.75 mg/kg。在PCI前、中、后的时间点测量抗FⅩa水平，发现依诺肝素在输注期间可维持一定的抗Ⅹa水平，且未观察到出血并发症。因此，依诺肝素在接受PCI的患者中可能是UFH的有效替代品；不仅如此它还可能是GPI的替代品，以解决口服P2Y12抑制剂的延迟吸收。但由于PENNY PCI研究的样本仅19例，这一结论需要更大型、多中心、双盲的随机对照临床试验来验证。

对于依诺肝素和UFH在NSTEMI患者PCI术中使用的安全性和有效性的比较，SYNERGY临床试验的一项子研究提供了循证依据[9]。该研究将4687例拟行PCI的NSTEMI患者随机分为依诺肝素组和UFH组，在术前分别给予依诺肝素和UFH，PCI术后比较两组30 d内的死亡率和非致死性心肌梗死的发生率无统计学差异，但依诺肝素组的TIMI主要出血事件发生率较肝素组显著增高。由此得出结论，对于计划进行PCI的NSTEMI患者，依诺肝素能够作为UFH的替代方案，但需承担更高出血风险。

2.3 比伐卢定比伐卢定是一种多肽，是一种直接的凝血酶抑制剂，可识别凝血酶的纤维蛋白原结合位点并抑制凝血酶的活性位点。与肝素相比，比伐卢定具有更多的优势，因为它对肾脏功能的依赖性较小，且过敏反应发生率较低，不会被血小板释放反应的成分（如血小板因子4）灭活，并能够抑制与血凝块结合的凝血酶。

世界范围内已有多项与比伐卢定相关的临床试验。2003年，REPLACE-2试验是第一个在PCI围手术期比较比伐卢定与UFH联合运用糖蛋白血小板抑制剂（GPI）的试验。该试验结果显示比伐卢定组在30 d时出血量较UFH+GPI组明显减少[10]。随后进行的HORIZONS-AMI试验结果同样显示比伐卢定组相较于UFH或UFH+GPI组出血事件显著减少，然而急性支架内血栓的形成风险也明显增加[11]。韩雅玲院士牵头的BRIGHT试验中，将2400例患者随机分为比伐卢定组、单独使用肝素组及肝素加替罗非班组，结果显示比伐卢定组的净不良事件（NACE）发生率较低，主要由于出血事件减少所致。与前面试验不同，该项研究中，比伐卢定组的患者急性支架血栓形成并未增加，可能是试验中采取了延长注射比伐卢定至PCI术后3～4 h[12]。

2014年进行的HEAT-PPCI试验是第一个报道UFH的NACE发生率较比伐卢定低，且缺血事件少而出血事件相似的研究[13]。该项研究中，研究人员分配了1800例患者接受比伐卢定或UFH治疗，两组均可选择或不选择GPI（比伐卢定组13%选择了GPI，而UFH组为15%）。主要疗效终点是主要不良心血管事件的比例，主要安全性终点是28 d时的大出血率。接受比伐卢定治疗的患者发生缺血性事件的比率增加（RR=1.52，95%CI：1.09～2.13），主要由于再发心肌梗死的显著增加以及支架内血栓形成的比率增加所致。在MATRIX试验中，将7213例ACS患者随机分为UFH组或比伐卢定组[14]。比伐卢定组与UFH组相比，两个主要结局（主要的不良心血管事件和NACE）没有变化，使用比伐卢定的患者次要终点为主要出血和死亡率降低。VALIDATESWEDEHEART试验评估了比伐卢定与UFH相比在急性心肌梗死患者中的疗效和安全性[15]。该试验表明比伐卢定和单用肝素在180 d的缺血或出血事件无统计学差异。这些矛盾的结果导致在最新版的ESC STEMI指南中将比伐卢定推荐级别降为Ⅱb[3]。

ACUITY试验对比伐卢定在NSTEMI患者PCI围手术期的安全性和有效性进行了研究，将13 813例NSTEMI患者随机分为：比伐卢定单药治疗组、比伐卢定+GPI治疗组和UFH+GPI治疗组。这三组患者的缺血性结局发生率相似，尽管比伐卢定组的主要出血减少（RR=0.52，95%CI：0.40～0.66），但比伐卢定30 d不良事件并无显着减少（RR=0.87，95%CI：0.75～1.00）[16]。目前最新的AHA NSTEMI指南和ESC NSTEMI指南中比伐卢定分别为ⅠB类推荐和ⅡB类推荐[5,17]。

此外，PCI入路的选择对于ACS患者近期和远期后果均有重要影响，需在选择抗凝药物时引起注意。在总共24项试验和22 843例接受PCI及所有不同抗凝药物治疗的荟萃分析中，得出的结论包括：相比于股动脉入路，桡动脉入路可明显降低全因死亡率和MACE发生率[18]。根据另一项荟萃分析，8项试验共27 491例患者中分为比伐卢定组（13 364例）和UFH伴或不伴GPI组（14 127例），结果发现当通过股动脉入径行PCI时，比伐卢定可抵消过多的出血风险。相反，当使用桡动脉入径或不使用GPI时，比伐卢定对减少出血事件的益处则不明显[19]。不同抗凝药物在桡动脉入径和股动脉入径的作用还需更大样本和更多临床研究予以验证。

2.4 磺达肝葵钠选择性Ⅹa因子抑制剂磺达肝葵钠被认为是在NSTEMI抗凝治疗中兼顾疗效和安全性最佳的胃肠外抗凝药物，无需立即接受PCI的NSTEMI患者均建议使用[5]。OASIS-5试验是一项直接比较依诺肝素和磺达肝葵钠对于NSTEMI患者安全性和有效性的随机临床试验，研究者报告，在长期随访中发现磺达肝癸钠可减少NSTE-ACS患者的总出血事件发生率和死亡率[20]。但在该试验的PCI亚组中，使用磺达肝癸钠的患者相比单独使用依诺肝素的患者更易发生导管血栓，因此在PCI时使用UFH时，需防止导管血栓的形成。

对于磺达肝葵钠在STEMI患者PCI围手术期使用安全性和有效性的研究已在OASIS-6试验中被证实：尽管磺达肝癸钠降低了整个研究人群的死亡率和出血率，但术中导管周围血栓形成的发生率、新发急性血栓形成及无复流的冠脉并发症发生率均较对照组显著提高[21]。由此得出结论，磺达肝癸钠在STEMI患者PCI围手术期不应使用。

3 PCI术后是否延长抗凝

不同抗凝药在PCI术后延长使用的安全性和有效性存在争议。BRIGHT临床试验通过PCI术后延长注射比伐卢定3～4 h的方法，减少了急性支架内血栓的发生率[12]。然而MATRIX临床试验结果显示，PCI术后继续接受比伐芦定治疗，未能减少主要不良心血管事件的发生率[14]。2016年在一项总共6个随机对照实验共16 842例患者的荟萃分析中，结果发现，与UFH相比，PCI术后延长抗凝使用常规剂量（1.75 mg/kg·h）比伐卢定组的NACE发生率降低46%，全因死亡率降低47%，而使用低剂量（0.25 mg/kg·h）比伐卢定组及不使用比伐卢定组均未出现上述效应[22]。目前，由北京安贞医院牵头的一项比较UFH、依诺肝素及比伐卢定在PCI术后延长使用的RIGHT临床试验正在进行之中。

4 PCI围手术期抗凝治疗新药的研发进展

对于PCI围手术期抗凝治疗的新药研发，减少血栓形成的同时降低出血风险无疑是最终目标。过去许多研究都集中在特定的凝血因子上，原因是在临床中发现分别缺乏FⅪ或FⅫ的患者出血事件未增加或仅轻度增加，而动物实验中发现，缺乏FⅪ或FⅫ似乎可免受血栓形成并发症的影响[23]。目前正在进行多个Ⅰ期和Ⅱ期试验，FⅪ可能是两者中最有希望的目标。对于新开发的FⅪ的抑制剂的靶标包括FⅪ在肝脏的合成、结合FⅪ或FⅪa使其失活或阻断其活性位点。这些药物目前仅处于Ⅱ期开发阶段，且研究多集中于静脉血栓栓塞的治疗，这些药物能否在ACS患者PCI围手术期治疗中发挥作用，尚需未来研究证实。

5 结论

在STEMI患者PCI围手术期的治疗中，普通肝素、依诺肝素和比伐卢定均是常用抗凝药，UFH的推荐级别更高。在NSTEMI治疗中，磺达肝葵钠提供了另一种选择，但在PCI围手术期需联合UFH的使用。一些临床试验观察得到比伐卢定相比对照组可减少出血事件的结论可能与对照组使用GPI有关，在单药使用UFH或不联用GPI的试验中，比伐卢定治疗组并未观察到出血事件的减少。

此外，非维生素K拮抗剂口服抗凝剂（NOACs）运用在ACS治疗中的相关临床试验，除利伐沙班外均未观察到阳性结果[24]，利伐沙班被证实可降低ACS患者的缺血事件和死亡率，ESC指南表明，如果使用阿司匹林和氯吡格雷治疗的患者缺血风险超过出血风险，可考虑使用低剂量利伐沙班2.5 mg bid（Ⅱb类推荐）。阿加曲班可以直接抑制凝血酶活性，目前主要用于预防或治疗HIT患者的血栓形成，并用于HIT接受PCI的成年患者的抗凝[25]，阿加曲班在非HIT患者的PCI围手术期治疗中能否替代其他抗凝药尚需临床试验进一步证实。总之，抗凝药在PCI围手术期治疗中运用和新型抗凝药物的研发，均是为了在减少缺血事件和增加出血风险间找到最佳平衡，从而使ACS患者得到最大获益。