左星状神经节调控防治室性心律失常的新策略

刘子韩，江洪

全球每年死于心脑血管疾病的人数约1500万人，其中因心血管疾病死亡占总死亡构成比的首位。中国心源性猝死人数超50万人/年，居全球之首，其中80%源于室性心律失常。室性心律失常是常见的心律失常，来源于心室的节律紊乱，包括室性早搏、室性心动过速、心室颤动等。研究表明，心脏自主神经系统（CANS）功能紊乱是室性心律失常发生发展的关键机制，而CANS功能紊乱的重要环节即过度激活的交感神经会增加室性心律失常的发生风险[1]。左星状神经节（LSG）是外周交感神经的关键靶点，通过直接或间接的调控方式来降低LSG的功能及活性，从而防止室性心律失常的发生。针对LSG精准靶向、可进行临床转化的调控策略，对指导临床防治工作具有重要意义[2]。现就LSG的解剖与功能、神经节调控的新策略进行综述。

1 左星状神经节解剖

心脏自主神经系统（CANS）包含外源ANS与内源ANS，两者均有大量肾上腺素能神经元与胆碱能神经元。心脏内源ANS是由位于心肌表面、大血管附近的心脏神经丛（GP）及连接GP的神经纤维构成，而心脏外源ANS是由位于脑干与GP之间的神经纤维构成。心脏外源ANS可分为交感神经纤维和副交感神经纤维，主要来源于沿颈、胸段脊髓分布的自主神经节。这些自主神经节包括C1-C3节段的颈上神经节（SCG），C7-T2节段的星状神经节（SG）和T7节段的胸神经节。这些神经节内包含了大量支配心脏的节后神经元，对心脏功能起到了重要调节作用。左星状神经节（LSG）和右星状神经节（RSG）是由C8和T1椎旁神经节融合形成的，它们的节前交感神经元的胞体位于脊髓中间外侧柱[3]，轴突通过下颈、上胸椎旁神经节内的节后神经元的白支进行信号传递，其突触释放神经递质乙酰胆碱[4]，并在其下游介导了大量的传入心脏的神经纤维。LSG的周围是疏松的蜂窝结缔组织及脂肪组织，它的节前纤维在星状神经节处换元并发出心下神经支，在进入心丛参与支配心脏前，沿着锁骨下动脉后侧、气管前侧继续下行，最终影响窦房结、房室结、心房和心室的功能。对比其他类型的神经节，LSG具有更多支配心脏的交感神经纤维，因此LSG是交感神经支配心脏的重要神经链。

2 左星状神经节功能

ANS支配和调节心脏具有不对称的特点，RSG主要支配右侧心脏的功能，而LSG主要支配左侧心脏和大部分左右心室的功能。当刺激RSG时，主要会引起心率的增加，并降低对心律失常的易感性。而刺激LSG时，常会增加LSG的功能和活性，引起血压升高，心肌力收缩力的增强，并增加心律失常的易感性。室性心律失常发生的机制往往与心脏电生理活动紊乱有关，而LSG对心脏电活动的影响主要是通过神经递质的释放实现的，释放的递质与心肌上对应的受体结合后可通过调节心肌细胞膜离子通道的通透性，从而改变心脏电活动。LSG激活后可在其交感神经节后纤维释放去甲肾上腺素，激活心肌细胞膜上的β受体，激活后的β受体与Gs蛋白（由α，β和γ3个亚基组成）偶联，使Gs蛋白分解为Gβγ和有活性的Gsα-GTP复合体，并激活腺苷酸环化酶（AC），从而促进包浆内的ATP转化为cAMP，升高细胞内的cAMP水平，cAMP可作为细胞内第二信使激活PKA，促进通道蛋白中含丝氨酸和苏氨酸残基的部位磷酸化从而改变通道构型和门控机制[5]。基于以上分子机制，可产生以下三种效应：①加快起搏频率，增加心率。②增加纤维的自律性，诱发期前收缩。③加快房室传导，缩短有效不应期。大量研究表明，当发生室性心律失常风暴时，往往能检测到LSG活性和功能的亢进[6]。当人为的激活LSG功能与活性后，心脏通常也表现出心律失常易感性的增加[7]。相反，人为的抑制LSG功能与活性可减少甚至逆转这种改变，起到预防室性心律失常发生的作用[8]。

3 左星状神经节的直接调控策略

综上所述，LSG的过度激活是诱发室性心律失常发生的重要原因，人为的抑制LSG的功能与活性可能是预防室性心律失常发生的重要手段。现就目前直接抑制LSG功能活性的策略进行综述。

3.1 外科切除和阻滞技术在室性心律失常发生之前可有明显的LSG功能亢进，而通过星状神经节消融或β受体阻滞剂阻滞可显著降低室性心律失常的发生率[9]。1921年Jonnesco首次为一例心绞痛合并室性心律失常的患者实施了左心交感神经切除术，并成功终止了心绞痛和心律失常的发生。有研究表明，双侧星状神经节切除术被成功应用于预防心衰后的VT/VF风暴，且其效果较LSG切除术更好。但直接的神经节损毁策略可能伴有很多负面影响，例如霍纳综合征，出血，异常出汗，胸痛等。

3.2 LSG神经微环境调节神经微环境主要由星型胶质细胞、基质细胞、微循环、细胞外基质以及细胞外间隙组成。近年来，许多研究都表明，神经微环境中的炎症因子、脂肪因子、内皮因子等都可以影响神经元功能，从而调控自主神经活性。Th17细胞主要分泌IL-17A，IL-17A是由T细胞诱导的早期炎症反应启动因子，可通过促进前炎性细胞因子的释放来扩大炎症反应，Deng等认为IL-17A可通过与受体特异性结合，通过调节神经元炎性反应来恶化LSG的结构重塑并且导致正常心脏不稳定的心电生理反应[10]。瘦素（LP）是一种由脂肪组织分泌的蛋白质类激素，Wang等证实了瘦素是参与免疫调节的主要脂肪因子，可直接通过瘦素受体促进LSG激活[11]。此外，内皮素-1（ET-1）主要由内皮细胞合成，体内应用ET-1可增强心脏的交感传入反射和交感活性，Wang等进一步证实了ET-1可激活LSG上的ET-1受体，并促进室性心律失常发生。基于以上发现，可针对这些蛋白或受体选择性的使用对应的拮抗剂来阻断其功能，从而调节LSG的活性与功能。但目前该系列研究需要进一步探索可进行临床转化的治疗方案，例如口服药、静脉注射药物等的研发。

3.3 光遗传学技术光遗传学技术是将光学与遗传学相结合的一项新技术，在可兴奋的靶细胞膜上表达外源光敏感通道蛋白，再通过相应波长的光照激活光敏感通道，来特异性激活或沉默转染的神经元[12]。美国耶鲁大学研究人员于2005年使用激光激活果蝇中的被光敏感通道担保标记的神经元，并反过来控制果蝇的行为，揭开了光遗传技术用于神经领域的新篇章。目前光遗传技术已广泛应用于大脑神经环路研究，在帕金森病、癫痫等脑部疾病治疗和视网膜神经损伤修复中有巨大的潜在应用价值[13]。近年来，光遗传学技术在心血管领域也有应用。Yu等研究团队首次应用光遗传学调控LSG来预防比格犬急性心梗后室性心律失常的发生[8]。ArchT是一种抑制性光敏蛋白，可被波长565 nm的可见光激活，导致目标神经元膜电位超极化从而对神经元达到抑制作用。研究表明，光遗传学技术抑制LSG对心梗后的室性心律失常起到保护作用，潜在机制可能是LSG神经元活性，c-fos和神经生长因子（NGF）水平的降低。该技术可在保留LSG的正常生理功能的前提下，实现精准调控心脏交感神经，干预神经活性异常状态。但是该技术目前为有创操作，需要病毒转染表达及植入发光设备，对组织损伤较大，临床应用有局限。目前已有研究人员开发了可植入动物体内的无线光遗传学设备[14]，优化了组织损伤的情况，但未来仍需进一步进行长期效果与安全性的验证。

3.4 纳米材料介导无创光学神经调控技术近年来，基于纳米材料技术的光学神经调控策略已被证实能够在体内和体外实验中精准调控神经元活性。近红外光（NIR）对比可见光和紫外线，具有很强的组织穿透性，目前已被广泛应用于生物组织中。而近红外光敏感的金纳米棒（AuNRs）具有良好的组织相容性，且有能将近红外光能转化为热能的能力。据报道，AuNRs接收近红外光后，可通过其表面等离子体（LSPR）发挥产热效应，这一光热效应可应用于调控神经活动[15]。Lai等在急性心肌缺血的犬模型中，成功将AuNRs转染在LSG上，并通过NIR照射成功抑制了LSG的功能和活性，并抑制了室性心律失常的发生[16]。该技术可实现体外远程光学调控，具有安全无创、精准可逆的优势。

4 左星状神经节的间接调控策略

针对LSG上下游的相关自主神经通路，同样有学者提出了很多能够间接调控LSG功能和活性的方法。

4.1 迷走神经刺激

4.1.1 颈迷走神经刺激颈迷走神经刺激（VNS）可拮抗室性心律失常发生时的交感神经活性。多项研究表明，在心肌缺血的动物模型中，迷走神经活性的升高可增强心室电生理的稳定性，减少心律失常事件的发生。此外，当VNS（20 Hz，0.1 ms）刺激电压低于正常降低心率所需电压阈值的80%时，可显著降低犬的心肌缺血再灌注损伤。目前尚无临床研究探讨VNS治疗患者室性心律失常的作用，但有临床研究已评估了VNS对心衰患者的心功能的影响[17]。VNS拮抗室性心律失常的主要机制涉及减慢心率、降低交感活性和抑制肾素血管紧张素醛固酮系统活化，此外还与减轻LSG的组织重构有关，这涉及了经典的胆碱能抗炎途径的激活。

尽管VNS可在缺血心脏中发挥抗心律失常的作用，但缺点在于需要在颈部迷走神经周围植入神经刺激仪，这可能会导致感染、吞咽困难、声音嘶哑、咳嗽等不良反应。

4.1.2 无创耳缘迷走神经刺激迷走神经在耳廓处存在分支，这是位于身体表面唯一可将周围信息传导至大脑的迷走神经分支。研究表明，耳缘迷走神经刺激可作为VNS的无创替代方法。在犬模型中，持续低强度的耳缘刺激（LLTS）可通过降低心肌梗死后犬的LSG活性从而减轻左心室重塑，并降低心脏自主神经重构和室性心律失常的发生率。我们团队也首次将LL-TS用于临床验证，即低于阈值50%的LL-TS（20 Hz，1 ms，开启5 s，关闭5 s）可减少心肌缺血再灌注损伤和缺血再灌注相关的室性心律失常，并且能改善ST段抬高MI患者首次接受PCI治疗后的心脏功能[18]。因此，LL-TS有较好的临床应用背景，但需进一步的机制研究和更大规模的临床研究以了解LL-TS的有效性与安全性。

4.2 颈动脉窦压力感受器刺激颈动脉窦压力感受器是一种在颈动脉窦处对血流压力的变化发生反应的感受器，可在血管壁神经末梢变形时产生感受器电位，并发放一系列刺激从而对血压作出一定调控。颈动脉窦压力感受器刺激（CBS）近年来已被广泛用于难治性高血压的治疗。研究表明，植入性CBS无论在短期还是长期皆可显著降低血压和交感神经活性[19]。在晚期心衰比格犬模型中，CBS能改善左心室功能，并部分逆转左心室重塑。在比格犬急性心梗模型中，CBS可明显改善心梗后自主神经失衡，抑制LSG电活动，并减少缺血性室性心律失常的发生。CBS作为有创操作，且颈动脉窦所处部位复杂，可能会阻碍CBS在临床中的应用。

4.3 肾交感神经消融肾交感神经的传入和传出纤维，在调节中枢神经系统交感神经活动中起到重要作用。目前已有大量研究表明，去肾交感神经支配（RSD）可用来降低动物和难治性高血压患者的血压，且会影响自主神经系统的活性。在心肌缺血的犬模型中，刺激肾交感神经可增加LSG的神经活动，从而促进局部心肌缺血诱导的室性心律失常。在铯诱导的长QT犬模型中，消融肾交感神经可抑制心脏交感神经活动从而减少心律失常的发生。这些研究表明，肾交感神经与心脏交感神经之间存在潜在的联系，RSD损毁了肾交感神经，可能会对肾脏的血流动力学造成严重影响[20]。因此需对RSD的长期影响及其安全性进行进一步研究。

4.4 脊髓神经刺激目前脊髓刺激（SCS）已被广泛应用于治疗外周血管疾病，难治性心绞痛，雷诺病和神经性疼痛。最近有人提出SCS也可以用于治疗室性心律失常。早期研究表明，SCS可以将缺血性的室性心动过速和室颤的联合发生率从59%降至23%。临床上Ferrero等证实了2h SCS可显著抑制电压振幅，稳定心肌电生理特性，降低VT/VF发生率。在我们的一项急性比格犬心肌梗塞模型的研究中，予以SCS预处理，观察SCS是否可以通过降低LSG活性来预防室性心律失常，发现1 h的SCS显著延长了心室有效不应期（ERP）和动作电位时程（APD），抑制可LSG的神经活性，并防止了心梗诱导的室性心律失常的发生。交感神经活性的降低和迷走神经活性的增高可能是SCS抗心律失常的基础，但尚不清楚其潜在的作用机制，需对SCS的长期影响和安全性进行进一步研究。

4.5 马歇尔韧带选择性消融马歇尔韧带（LOM）包含了神经、静脉和肌肉束，是左上腔静脉的延续结构。连接到冠状窦的近端LOM部分主要由副交感神经支配，而延伸至左上肺静脉的远端部分则主要由交感神经支配。在患有急性心肌梗死或缺血再灌注的犬模型中，靠近左上肺静脉的LOM的消融可通过降低交感神经张力来改善室性心律失常的发生率。因此，LOM可作为LSG与心室之间的交感通路，而LOM消融抗心律失常作用的机制可能是阻断了心脏外源性CANS和内源性CANS之间的联系。

4.6 中枢核团调控下丘脑是调节心脏生理活动的重要脑区[21]，可从传统的情感相关结构接收神经投射，而下丘脑中情绪相关的脑区激活时，也可改变HPA轴和自主神经系统的活性。PVN是下丘脑中最主要的交感信号整合中枢，大部分的下丘脑产生的交感神经信号都将通过PVN传出至外周。研究表明PVN的活性升高可通过氧化应激等分子机制影响心脏心梗后的心肌重构及室性心律失常发生。当外周肾交感神经激活后，除心脏自主神经关键靶点LSG外，发现PVN活性也升高。研究表明，中枢核团活性的干预对于间接调控LSG的功能活性具有重要意义。但目前尚缺乏足够的方法和技术来干预中枢核团，需进一步的创新研究来进行临床转化。

5 总结及未来展望

心脏交感神经过度激活被证实是诱发室性心律失常的重要机制。LSG作为心脏交感神经的关键靶点，很多学者提出了调控关键靶点LSG的干预策略。通过直接或间接的干预LSG的功能和活性，从而使机体自主神经系统达到再平衡状态，从而治疗室性心律失常。目前已有很多针对LSG的新型干预策略，他们相较于传统外科切除和消融方法，都不是采取直接损毁的方式，而是通过靶向精准的策略来调控LSG的功能与活性，在降低并发症上都具有明显的优势。此外，LSG调控策略越来越倾向于无创和可逆，特别是无创光遗传学技术的应用与纳米材料介导的无创光学神经调控技术，它们都是能够精准有效安全的调控自主神经关键靶点的新型调控策略。随着研究的进一步开展，未来将有机会将这些新型调控策略进行临床转化，开发出可穿戴式的无创智能神经调控系统，应用于临床防治室性心律失常。