沙库巴曲缬沙坦联合SGLT2抑制剂对心力衰竭的影响作用

吴章民，杨成明，曾春雨

心力衰竭（心衰）作为心脏疾病的最后阶段，在过去几十年间即使在标准抗心衰治疗情况下生存率和预后仍不乐观，最近几年随着新治疗策略的衍生又唤起人们对于心衰的希望。从既往的血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂（ARA）组成的“金三角”，到血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）出来后优化的“金三角”，心衰的再住院率和病死率有了大幅度降低。最新的钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）对心衰的有利作用，在优化“金三角”的基础上加上SGLT2i的“新四联”心衰治疗方案应运而生。ARNI和SGLT2i单独都是足够影响心衰指南更新的药物，在标准治疗心衰的基础上，两者联用对心衰的获益尚无定论。本文将详细介绍这两种心衰界“新秀”及合力对于心衰的作用。

1 沙库巴曲缬沙坦

沙库巴曲缬沙坦是首个口服ARNI，一方面阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统，另一方面抑制内啡肽酶降解利钠肽，提高具有心衰保护作用的利钠肽水平，综合改善心衰症状和长期心脏重构。PARADIGM-HF研究[1]是奠定沙库巴曲缬沙坦改写心衰指南的里程碑式临床研究，与依那普利相比，沙库巴曲绷沙坦可进一步降低心衰患者20%的心血管死亡或心衰住院风险。PROVIDE-HF研究[2]显示沙库巴曲缬沙坦服用12周后可显著提高左室射血分数下降的慢性心衰（HFrEF）患者的生活质量评分，且与ACEI/ARB相比，生活质量评分大幅度改善（KCCQ-OS＞20分）的患者比例明显增高。沙库巴曲缬沙坦不仅能改善心衰症状，对于心衰患者包括非持续性室速和室早在内的室性心律失常也有抑制作用，减少植入型心律转复除颤器（ICD）的植入，该作用可能得益于心室重构的改善[3]。

基于沙库巴曲缬沙坦对HFrEF的显著疗效，无论是国外2016年ESC急慢性心力衰竭诊治指南[4]、2017年AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南[5]，还是我国2018年心力衰竭诊断和治疗指南[6]均对沙库巴曲缬沙坦在HFrEF的治疗中作Ⅰ类推荐，具体为对于NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ级、有症状的HFrEF患者，若能够耐受ACEI/ARB，推荐应用ARNI替代ACEI/ARB以进一步降低心衰的发病率和死亡率。

沙库巴曲缬沙坦对慢性心衰患者适应证明确，对急性心衰也并非禁忌，PIONEER-HF研究[7]是首个将沙库巴曲颔沙坦用于血液动力学稳定的急性失代偿心衰患者的研究，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦在不良反应无明显差异情况下能更早、更显著的降低NT-proBNP水平。2019年ESC心力衰竭协会的最新专家共识推荐沙库巴曲缬沙坦作为急性失代偿心衰住院患者院内起始治疗的一线用药[8]。

而需注意的是在沙库巴曲缬沙坦治疗心衰过程中应加强患者的嘱托，提高依从性，注意监测血压、复查生化、肾功能，适时滴定药物剂量至最佳推荐剂量（200 mg，2/d，当然需视患者具体情况而定，个性化治疗）。

2 SGLT2抑制剂

原尿中99%的葡萄糖都是通过位于肾脏近曲小管的SGLT2主动转运重吸收回血液循环的，故SGLT2在重吸收葡萄糖中起到主要作用，SGLT2i选择性抑制SGLT2，阻断肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿中葡萄糖排泄量，以此可抑制30%～50%的葡萄糖重吸收[9]。

最初SGLT2i因其独立于胰岛素发挥的降糖作用而作为2型糖尿病（T2DM）的降糖药，直到近年来SGLT2i在心血管疾病方面呈现出有别于其他心脏相关药物的有益作用，其适用范围拓宽到2型糖尿病合并心血管疾病高风险患者或心衰。SGLT2i对心血管有益的确切机制仍在不断深入研究中，目前比较接受的作用机制有渗透性利尿作用带给心衰的容量、结构、功能上的改变，改变心脏底物的使用而对心脏能量代谢产生获益，减少心肌坏死、纤维化等[10]。

几项关于不同种类的SGLT2i的大型临床研究均发现SGLT2i对心血管疾病都有明确获益，其中达格列净作用于心力衰竭效果最为显著。EMPA-REGOUTCOME研究发现恩格列净可降低T2DM患者38%的心血管死亡风险、35%的心衰住院风险[11]。EMPA-RESPONSE-AHF研究[12]提示恩格列净在急性心衰患者中使用安全，相对安慰剂可增加尿量和降低心衰恶化、心衰再住院或60 d死亡的联合终点。Canvas研究[13]显示卡格列净组心衰患者住院率较安慰剂组更低。DAPA-HF研究[14]是SGLT2i用于心衰的重要临床研究，在标准抗心衰治疗基础上联用达格列净可降低HFrEF患者主要终点风险高达26%，其中降低18%的心血管死亡风险、30%的心衰恶化风险，且与患者是否患有糖尿病无关，均可一致获益，并不增加低血糖、低血容量和肾损伤等不良事件。提示SGLT2i可作为HFrEF的基础药物。

2019年ESC心力衰竭专家共识建议在T2DM及具有明确心血管疾病或高风险患者中，使用卡格列净或达格列净预防和延缓心衰的发生和减少心衰住院率[8]。2020年CCS/CHFS更新后的心衰指南[15]和以葛均波等共同推荐[16]：对射血分数＜40%的心衰患者，无论是否合并T2DM，建议新增SGLT2抑制剂作为基础治疗药物，以缓解心衰症状、改善生活质量并降低住院及心血管死亡风险。SGLT2i无疑已成为HFrEF“新四联”治疗方案中不可缺少的一员。

3 沙库巴曲缬沙坦和SGLT2抑制剂

前面分别介绍了沙库巴曲缬沙坦和SGLT2i对心衰的影响作用，有足够证据证实两者各自对心衰患者均有显著疗效。从理论上来讲，两者虽在利尿特性上有重叠，且均为口服制剂，方便长期服用，提高患者依从性，但总体来说两者是从不同机制上作用于心衰患者的。两者结合是否会影响另一类药物的有效性或安全性呢？

一项衍生于DAPA-HF试验的研究分析了达格列净和沙库巴曲缬沙坦治疗心衰的疗效及安全性。研究终点包括心血管死亡率、心衰恶化或急诊就诊、心衰再住院率、复合肾脏结局、全因死亡率等。达格列净+沙库巴曲缬沙坦与达格列净+ACEI/ARB相比，疗效结果相似，即在标准抗心衰治疗方案里不管是否使用沙库巴曲/缬沙坦，达格列净的获益是相似的。由此推断，与沙库巴曲缬沙坦联用，达格列净在HFrEF患者中的作用不会被削弱。比较沙库巴曲缬沙坦+达格列净组（n=250）与沙库巴曲缬沙坦+安慰剂组（n=258），上述研究终点虽未达到统计学差异，但在两组样本量相仿情况下，研究组比对照组终点事件发生趋势更少，生活质量评分改善更高。安全性方面，沙库巴曲缬沙坦+达格列净与沙库巴曲缬沙坦+安慰剂组相比，患者的收缩压、血钾、肾功能、严重低血糖、容量减少相关不良事件均无明显差异，表明这两种药物联合使用是安全的。虽然在DAPA-HF试验中并未直接验证两者的增量价值，但基于这两者不同的生物学效应及潜在互补性，研究者更倾向于推测使用这两种药物可显著降低HFrEF患者的心血管死亡、心衰住院和全因死亡率，联用会带来更多获益。

柳叶刀上发布的一项对EMPHASIS-HF（n=2737）、PARADIGM-HF（n=8399）和DAPA-HF（n=4744）研究数据进行的交叉分析，间接比较了ARNI、SGLT2i、β受体阻滞剂、ARA联合的“新四联”与ACEI/ARB+β受体阻滞剂对心衰患者的疗效。与后者相比，新四联可降低62%的心血管死亡或心衰再入院的主要复合终点事件风险、50%的心血管死亡风险、68%的心衰入院风险及47%的全因死亡风险。该研究进一步支持了将ARNI、SGLT2i、β受体阻滞剂和ARA四联用作为新的治疗标准。但该研究存在的问题是对照组为ACEI/ARB+β受体阻滞剂，即不是“金三角”也不是优化的“金三角”，ARNI、SGLT2i联合的“新四联”所带来的上述获益还有待进一步验证。

4 总结

现有的关于ARNI、SGLT2i的研究成果都强烈暗示早期综合使用上述新型药物治疗HFrEF患者可带来更多、更好的生存获益。但存在的问题是，已有的SGLT2i治疗心衰的临床研究中缺乏足够数量的患者使用ARNI，而ARNI治疗心衰研究中又没有足量的患者使用SGLT2i，后续的循证证据相应会存在局限性。且没有专项的大型随机对照研究在标准抗心衰治疗基础上做ARNI+SGLT2i与ARNI+安慰剂的直接对比，这两者联用的最终疗效如何，将来能否与β受体阻滞剂和ARA组成最优化的“新四联”，还需未来进行大型的临床研究加以证实。