餐后血脂致冠心病机制的研究进展

赵怡茜，刘贵建，谷 春，吴 敏

冠状动脉粥样硬化性心脏病简称冠心病，是严重威胁人类生命的全球健康问题，研究其防治策略具有重要意义[1]。目前，临床与科研多集中于空腹血脂的变化，忽略人体大多数时间处于餐后状态，对餐后血脂关注不足[2]。研究表明，非空腹及餐后血脂与冠心病的发生与发展密切相关[3]。本研究对餐后血脂的概念、餐后血脂与冠心病的关系、餐后血脂致冠心病的机制及药物干预进展进行综述。

1 餐后血脂概述

1.1 餐后血脂概念 餐后血脂是脂肪餐负荷后循环中富含三酰甘油的脂蛋白(triglyceride-rich lipoproteins，TRLs)升高的代谢状态[4]。饮食是餐后血脂的主要调节因素，不同营养素的数量及质量影响餐后血脂水平[5]。餐后乳糜微粒(chylomicron，CM)和极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)均富含三酰甘油(triglyceride，TG)，两者合称为TRLs，被认为是冠心病的重要危险因素[6]。脂肪负荷后增加的TG有80%以上来自于残余脂蛋白(remnant lipoprotein，RLP)。RLP中载脂蛋白B100(apolipoprotein B100，ApoB100)含量高于载脂蛋白B48(apolipoprotein B48，ApoB48)，主要为VLDL残余物[7]。餐后血脂升高主要表现为TRLs、CM和TG升高，而胆固醇、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)等升高不明显，故表现为餐后高三酰甘油血症(postprandial hyper triglyceridemia，PHT)。研究表明，PHT是冠心病的重要危险因素，并可影响病情发展[8]。

1.2 口服脂肪耐量试验(oral fat tolerance test，OFTT) 通过OFTT测定机体对高脂餐(high-fat meal，HFM)的反应，是评估肠道和全身脂质代谢的有效方法[9]。目前国际上未形成OFTT程序的官方指南，一般在禁食12 h后给予OFTT并在餐后每小时采集血样直至6 h，与口服葡萄糖耐量试验相似[10]。2011年，一个由科学家和临床医生组成的专家小组提出，标准化OFTT应在禁食8 h后给予高脂餐，包括75 g脂肪、25 g碳水化合物和10 g蛋白质[11]。由于饮食结构不同，国外OFTT热量往往高于国内，探究一种更符合我国居民饮食习惯的OFTT方案是未来研究的方向。

1.3 餐后血脂峰值的意义 餐后血脂测试过程繁琐，故难以在临床常规应用。研究表明，餐后4 h是餐后TG反应的最佳时间。希腊餐后血脂研究是一项大型前瞻性、开放性试验，研究表明餐后4 h TG与心血管疾病密切相关[12]。Sciarrillo等[13]探究OFTT的简化方案，受试者仅在基线及餐后4 h被采集血样，且期间活动不受限制，结果发现其TG水平与标准方案受试者非常相似，临床可行性强。

1.4 餐后高脂血症 餐后高脂血症表现为餐后阶段富含TG的CM残余升高和持续的PHT[14]。多项研究表明，高脂肪摄入会引起餐后血脂升高[15-16]。一项对212名受试者进行的横断面研究表明，高脂餐后任意时间TG浓度为280 mg/dL(15.56 mmol/L)可作为临界值[17]。欧洲动脉粥样硬化学会推荐，日常餐后高TG水平临界值为2.0 mmol/L[18]。美国心脏病协会声明指出，空腹TG<1.70 mmol/L的病人，餐后TG水平应小于2.26 mmol/L。

Tian等[19]研究常规早餐对餐后血脂的影响，结果表明，超重人群餐后4 h非高密度脂蛋白胆固醇高于健康人，且更容易发展为PHT。该研究提出，早餐后4 h TG 2.0 mmol/L的水平提示中国超重人群血脂升高。Xu等[20]研究发现，中国冠心病病人高脂餐后，TG水平在餐后4 h达到峰值，且显著高于非冠心病病人，预测餐后高TG的最佳临界值为3.12 mmol/L。

2 餐后血脂与冠心病

2.1 餐后TG与冠心病 临床及实验研究表明，PHT增加了循环中性粒细胞ApoB48受体的转录活性，从而使细胞内TG积聚[21]。哥本哈根市一项前瞻性队列研究发现，随着非空腹TG水平升高，普通人群发生急性心肌梗死、缺血性心脏病的风险增加[22]。美国曾对健康妇女进行前瞻性研究，在中位数为11.4年的随访中，发现在调整年龄、血压、吸烟和激素治疗后，餐后2～4 h TG水平与心血管事件关联性最强，而空腹TG与心血管事件关联性较差[23]。表明PHT是动脉粥样硬化性心血管疾病和其他慢性疾病的潜在风险预测因子[24]。

2.2 餐后VLDL与冠心病 Koba等[25]对32例急性心肌梗死病人进行OFTT检测，对以高浮力LDL A型(凝胶电泳直径>25.5 nm)和B型(凝胶电泳直径<25.5 nm)为特征的病人观察以下参数：血浆中的脂质、载脂蛋白(Apo)和Svedberg浮选率(Sf)>400(CM)、Sf 60～400(VLDL大组分)及Sf 20～60(VLDL小组分)。结果显示，B型病人餐后脂蛋白残粒胆固醇(RLP-C)、VLDL大组分胆固醇及TG明显升高，B型病人VLDL大组分胆固醇、TG和ApoB曲线下面积明显高于VLDL小组分。表明冠心病病人餐后VLDL大分子组分及RLPs含量升高相关，从而有助于小而密LDL的形成。

2.3 餐后血脂预测冠心病的争议 大量证据表明，餐后血脂在心血管疾病中占有重要地位，但一些研究也对餐后血脂预测冠心病提出质疑。一项以社区为基础的动脉粥样硬化风险研究发现，餐后血脂并不能预测心血管疾病风险[4]。荷兰一项横断面研究发现，调整空腹TG反应后，餐后TG反应与颈动脉内膜中层厚度(intima media thickness，IMT)之间的关联消失，而空腹TG浓度与IMT之间的关联仍然存在，故不认可膳食试验在心血管危险分层中的作用[26]。

3 餐后血脂致冠心病的机制研究

3.1 餐后血脂对内皮功能的影响 餐后CM及其残余物能穿透内皮细胞，导致泡沫细胞形成，经修饰后成为高度致动脉粥样硬化性颗粒，持久的非空腹状态对内皮细胞造成持续刺激，更容易发生动脉硬化。Zhao等[27]研究餐后血脂对冠心病病人内皮功能的影响，发现餐后2～7 h TG显著升高，肱动脉血流介导的血管舒张功能(flow-mediated vasodilatation，FMD)显著下降，表明餐后血脂可能通过诱导内皮功能降低引起动脉粥样硬化，进而导致冠心病。Whisner等[28]探究不同含量脂肪和纤维的膳食对10～17岁青少年餐后血脂的影响，发现高脂膳食餐后TG较低脂膳食显著上升，FMD明显降低，而在高脂膳食中增加纤维能提高FMD，这提示了谷物纤维纠正PHT及改善内皮损害的潜能。

3.2 餐后血脂对炎症的影响 动脉粥样硬化是一种多因素的炎症性疾病，脂质能够介导炎症反应并且进一步影响冠心病的发生[29-30]。研究表明TRLs中的脂肪酸调节人单核细胞来源的树突状细胞的成熟和活化，并进一步诱导循环免疫细胞餐后炎症反应[31]。Derosa等[32]探究标准化OFTT餐后血脂对健康人炎性因子的影响，结果显示，可溶性血管细胞黏附因子-1、可溶性细胞间黏附因子-1、超敏C反应蛋白和肿瘤坏死因子-α水平在餐后明显升高，餐后血脂导致系统性炎症反应，影响血管内皮功能。Lundman等[33]探究了高脂餐对冠心病病人促炎细胞因子白细胞介素-6(IL-6)的影响，冠心病组餐后TG反应明显高于对照组，且两组餐后IL-6水平均较餐前增加2倍，表明餐后炎症是动脉粥样硬化的关键调节因子。

此外，Herieka等[34]对57项关于高脂饮食诱导的急性餐后炎症研究进行回顾性分析，发现细胞因子和可溶性黏附分子等大多数炎症标志物在高脂饮食后并未持续升高，然而，白细胞表面标志物、mRNA和蛋白质几乎均升高，提出了未来将对餐后炎症研究的关注点放在白细胞的观点。

3.3 餐后血脂对氧化应激的影响 一项对无心血管疾病的绝经后妇女[年龄(57±8)岁]的研究发现，餐后TG与基线(0.9±0.4)mmol/L相比，2 h升至(1.6±0.6)mmol/L，4 h升至(1.8±0.5)mmol/L，还原型谷胱甘肽(glutathione，GSH)由基线(8.4±1.9)μmol/L降至2 h (5.1±1.9)μmol/L，FMD由基线(7.7±2.8)μmol/L降至2 h(2.3±2.6)μmol/L，表明餐后血脂通过氧化负荷导致内皮功能障碍[35]。Tsai等[36]探究标准高脂餐对健康人餐后氧化应激的影响，结果表明，餐后血清TG升高，餐后2 h血浆谷胱甘肽过氧化物酶显著降低，餐后4 h花生四烯酸氧化修饰的自由基催化产物的尿排泄量显著增加，FMD显著降低。血清抗氧化酶的耗竭和氧化修饰产物的排泄增加表明餐后内皮功能障碍与氧化应激增强有关。Patel等[37]研究表明肥胖人群餐后单核细胞活性氧生成显著增加，且在3 h后继续增加，而正常组则恢复至基线，表明餐后血脂会影响氧化应激，并且肥胖者可能比正常体重者有更高的动脉粥样硬化风险。

3.4 其他机制 对餐后RLP的研究发现，脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase，LPL)活性不足，大部分以RLP-LPL复合物形式存在于RLP中，可能是引起CM和VLDL部分水解及餐后RLP-TG显著升高的原因，是动脉粥样硬化发生和发展的一个原因[38]。研究发现，冠心病病人基线和餐后LPL活性均低于正常人，表明餐后LPL活性的改变与冠心病密切相关[39]。

4 药物干预餐后血脂抗动脉粥样硬化

4.1 西药干预 西药类降脂药主要有他汀类药物和贝特类药物。他汀类通过竞争性地抑制胆固醇生物合成的限速酶来减少肝脏中胆固醇的合成，促进肝细胞表面LDL受体表达增加，进而导致血液中LDL的摄取增加，LDL和其他含ApoB的脂蛋白(包括富含TG的颗粒)的血浆浓度降低。他汀类药物通常使TG水平降低10%～20%。贝特类用于高三酰甘油血症病人。贝特类是过氧化物酶体增殖物激活受体的激动剂，通过转录因子调节脂质和脂蛋白代谢的各个步骤。贝特类在降低空腹、餐后TG及富含TRLs残余颗粒方面均具有良好的疗效[40]。

4.2 中医药干预 近年来，随着研究的深入，越来越多中药被发现具有抗动脉粥样硬化的作用。研究发现，血脂康可改善高脂餐后病人的TG、超敏C反应蛋白、FMD，说明血脂康可通过抗炎和降脂改善病人血管内皮功能[41]。角豆果实提取物含有65%的不溶性多酚和2%的可溶性多酚，可降低健康大鼠胰腺脂肪酶活性，减少脂肪的消化和吸收，改善餐后血脂[42]。一项对桔梗饮料进行的随机对照试验表明，桔梗可升高健康受试者血浆脂蛋白脂酶活性，清除脂肪餐后TRLs，从而改善餐后血脂反应[43]。中医药在改善餐后血脂抗动脉粥样硬化方面显示出较好的研究前景。

5 小 结

餐后血脂代谢紊乱可促进冠心病发生、发展，且餐后血脂谱可更准确地反映血脂真实水平[44]。餐后血脂与空腹TG密切相关，在心血管疾病评估中占有越来越重要的地位，甚至在空腹血脂无法测定时，餐后4 h TG可能取代空腹TG[45]。多种不可控因素(如病理条件、遗传背景、年龄、性别和更年期状况)和生活方式(饮食、体力活动、吸烟、酒精和药物使用)均会影响餐后血脂[46]。空腹血脂联合餐后血脂的共同检测，有助于临床医生更加全面、准确地评估病人心血管疾病风险。今后需进一步研究不同比例膳食成分的脂肪餐，更好地适合我国人群的体质与代谢特点。餐后血脂致动脉粥样硬化的机制涉及内皮功能、炎症、氧化应激、内质网应激等，常规药物如他汀类、贝特类对降低餐后血脂有较好疗效。近年来，研究表明中医药在改善餐后血脂方面具有独特优势。新近研究表明，餐后TG升高与高密度脂蛋白相关载脂蛋白CⅢ(HDL-ApoCⅢ)呈正相关[47]。餐后血脂的相关研究为冠心病的防治提供了新的研究方向。