新型降糖药物对心肾保护机制及安全性的研究进展

刘 敏，刘晓琰，查克熙，安志红

糖尿病主要是一种由于胰岛素抵抗及(或)胰岛素分泌量不足，从而引起体内血糖数值升高的慢性代谢性疾病，在全世界发病率呈逐年升高趋势。中国3B研究结果发现，我国门诊病人中糖尿病合并心血管病症占比为14.60%，糖尿病合并肾脏病症占比为14.40%[1]。1991年—2000年我国住院糖尿病病人中，15.90%合并心血管病症，33.60%合并肾脏病症[2]。近年来，2型糖尿病的临床治疗模式为控制血糖并改善心血管和肾脏临床治疗结局。美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)分别提出：所有降糖药物的临床试验，必须加上心血管结局研究(CVOTs)和/或肾脏结局研究(ROT)，新型降糖治疗药物对心脏和肾脏的影响成为临床研究关注的一个重点。目前针对不同作用靶点的新型降糖药物主要有胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)、二肽基肽酶-4抑制剂(DPP-4i)、钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂(SGLT-2i)，现对这3种新型降糖药降糖机制、心肾保护作用机制及临床安全性做一综述，旨在为临床用药提供参考。

1 GLP-1RA

1.1 GLP-1RA的作用机制 肠促胰岛素(incretin)主要是从人体肠道分泌的能促进胰岛素分泌的一种物质，现已发现的肠促胰岛素主要有葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)和胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)。GLP-1由肠道末梢L细胞、胰岛α细胞以及中枢神经系统的神经元细胞生成，以葡萄糖浓度依赖性方式直接促进胰岛素分泌，参与机体血糖稳态调节，但GLP-1在体内的半衰期不足2 min，分泌进入到机体血液循环后很快被二肽基肽酶-4(DPP-4)氧化分解而逐渐失去促进胰岛素分泌活性。GLP-1RA通过激活GLP-1受体(GLR1R)，刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，且不易被DPP-4快速降解，延长了GLP-1的半衰期，增加了GLP-1在体内的药物浓度[3]，从而有效克服内源性GLP-1半衰期短的缺点。艾塞那肽和利司那肽为短效的GLP-1RA，因为其减慢胃排空作用较强，主要用于降低餐后血糖，能研究显示，艾塞那肽对餐后血糖的作用更显著[4]；而阿必鲁肽、利拉鲁肽、度拉糖肽和司美鲁肽为长效的GLP-1RA，其降糖机制主要依赖于胰岛素分泌，因此，能更好地降低空腹血糖。同时GLP-1RA还有延缓胃肠排空、增加饱腹感、中枢性食欲抑制、改善胰岛β细胞等多种负反馈生理机制，从而调控机体血糖稳态水平。

1.2 GLP-1RA的心肾保护机制 GLP-1RA对心血管的作用机制有：①可以起到减少心肌细胞缺血性损伤，增加心肌细胞对葡萄糖的摄取能力，改善血管内皮功能，舒张血管，抑制平滑肌增生，抑制血小板聚集等作用，从而改善左心室功能；②通过降低血糖、血压及减轻体重调节血脂；③通过增加胰岛素基因转录、促进胰岛素分泌、增强胰岛素敏感性、改善胰岛素抵抗等改善心血管危险因素，从而保护心血管；④通过减少肠道对食物中脂质的吸收，增强肝脂肪酸氧化等机制，减少2型糖尿病病人餐后过量产生乳糜微粒，减少内脏组织的堆积，从而减少血管炎症物质。

有临床研究显示，利拉鲁肽治疗4个月后，病人体内乳糜微粒、极低密度脂蛋白(vLDL)、载脂蛋白CⅢ(ApoC-Ⅲ)、三酰甘油水平均降低[5]。Jojima等[6]观察到利拉鲁肽通过激活单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)信号，诱导细胞周期停滞，抑制血管紧张素Ⅱ诱导的血管平滑肌细胞增殖，从而延缓动脉粥样硬化的进展。小鼠体内研究表明，利拉鲁肽可以增加内皮一氧化氮合酶表达，减少细胞间黏附分子-1水平，改善小鼠血管内皮，减弱纤溶酶原激活物抑制剂1型(PAI-1)和血管细胞黏附分子(VCAM)在体外人血管内皮细胞中的诱导表达[7]。有研究发现艾塞那肽对糖化血红蛋白(HbA1c)和体重、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇等心血管危险因素均有显著改善[8]。Lu等[9]研究结果显示，艾塞那肽可以显著抑制心肌缺血导致的氧化应激、炎症反应、细胞凋亡及心肌纤维化，从而抑制左心室肥厚引起的心肌损伤。2020年，美国糖尿病学会(American Diabetes Association，ADA)指南和专家共识建议[10]，对于2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)病人，可在二甲双胍治疗基础上，优先联合选择GLP-1RA；诸多证据显示新型降糖药GLP-1RA可作为联合降糖的优选药物之一。总之，GLP-1RA对2型糖尿病病人心血管事件有一定益处，但还需要更多研究来证实其在心血管方面的疗效。

减少蛋白尿和减轻体重是GLP-1RA对肾脏保护作用的可能机制之一。一项荟萃分析发现，利拉鲁肽能明显降低Ⅰ期、Ⅱ期糖尿病肾病病人的尿白蛋白肌酐比(urinary albumin creatinine ratio，UACR)、尿白蛋白排泄率、血清肌酐，此外，利拉鲁肽还可降低血脂水平、体质指数(BMI)和餐后血糖[11]。GLP-1RA对肾脏的保护机制还可能通过抑制氧化应激及抗炎作用。有学者发现利拉鲁肽可有效降低Ⅲ期糖尿病肾病病人的尿蛋白，改善肾功能，抑制转化生长因子 β1(TGF-β1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素(IL)-6等炎性因子的表达[11]。有研究显示，艾塞那肽通过miR-192-GLP1R途径改善肾纤维化从而保护肾脏[12]。Skov等[13]发现利拉鲁肽通过抑制肾内肾素-血管紧张素(RAS)系统，减少近端肾小管钠重吸收来保护肾脏。GLP-1RA还可抑制钠氢交换体，减少近端肾小管对Na+的重吸收，收缩肾小球入球小动脉，降低肾小球压等方式促进尿钠排泄，改善胰岛素抵抗等也是其保护肾脏的可能机制。

1.3 GLP-1RA的临床应用安全性 恶心、呕吐等是GLP-1RA主要的不良反应，GLP-1RA降糖作用呈葡萄糖依赖性促进胰岛素分泌的作用[14]，所以单独使用不会增加低血糖风险。GLP-1RA可能增加胰腺炎和胰腺癌的患病风险，但多项临床研究结果认为GLP-1RA并未显著增加急性胰腺炎及胰腺癌的发病率；动物实验已发现使用 GLP-1RA可增加患甲状腺C细胞肿瘤的风险[15]，但目前临床应用中未发现增加甲状腺髓样癌的患病率。为安全起见，部分GLP-1RA药品说明书中提到，禁用于患有甲状腺髓样癌、多发性内分泌腺瘤病2型及急性胰腺炎病史的病人。心血管方面研究表明，GLP-1RA可轻微增加静息心率2.0～2.5次/min[16]，对心力衰竭可能存在潜在影响。但有研究发现，艾塞那肽不仅可以控制血糖，还能够降低体重，改善血脂，从而降低心血管危险因素，适用于2型糖尿病合并肥胖和(或)有心血管疾病的病人[17]。对于重度肾功能不全的病人，诺和诺德公司(Novo Nordisk Inc)利拉鲁肽及美国礼来公司(Eli Lilly And Co)度拉糖肽说明书已更新，肾小球滤过率(eGFR)>15 mL/(min·1.73 m2)的病人可以使用，且无须调整剂量。

2 DPP-4i

2.1 DPP-4i的作用机制 DPP-4是一种丝氨酸蛋白酶，主要由大肠和部分小肠壁上的细胞分泌，对GLP-1和GIP两种酶的降解和失活起着重要作用。人体在进食后，胃肠道会分泌GLP-1，从而促进胰岛β细胞分泌胰岛素，并减少胰岛α细胞分泌胰高血糖素，但生理性的GLP-1很容易被DPP-4降解，DPP-4i通过与DPP-4两个胞外结构区上的氨基酸残基结合，使DPP-4构象发生改变，阻止其水解GLP-1的速度[18]，这样可以使GLP-1的作用时间延长从而降低血糖。同时，有研究证实，GIP包括体内其他活性因子如胃泌素调节素(oxyntomodulin，OXM)、多肽YY激素(PPY)、垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACAP)、基质细胞衍生因子-1(SDF-1)等也介导DPP-4抑制作用，在DPP-4i降糖方面也起到很大作用[19-20]。

2.2 DPP-4i的心肾保护机制 DPP-4i通过抑制DPP-4，阻断GLP-1和GIP的降解，影响胰岛素和胰高血糖素水平，改善2型糖尿病病人体内的高糖状态和血脂水平，达到对心脏和血管的保护目的[21]。在心肌细胞缺血后血流再恢复时，DPP-4i可防止有效不应期缩短、提高心肌细胞心室颤动发生的阈值、稳定心肌电生理状态，减少室性期前收缩的数量，减少梗死面积，调整心肌细胞的线粒体在氧化应激时的功能，从而达到保护心肌细胞的目的[22]。有研究显示，西格列汀能够有效延缓2型糖尿病病人心肌舒张功能障碍的发生[23]。此外，西格列汀还可以有效降低2型糖尿病病人血液中炎性因子水平，同时可以升高抗炎活性因子IL-10水平[24]。一项对2型糖尿病病人心血管结局的研究显示，西格列汀组与安慰剂组心血管事件发生率差异无统计学意义[25]。总之，DPP-4i对心血管的保护作用还存在争议，ADA指南中建议2型糖尿病病人在不能耐受GLP-1RA或SGLT-2i时，可考虑选择DPP-4i。

有研究应用沙格列汀治疗糖尿病大鼠，肾组织的DPP-4活性被抑制，内源性基质细胞衍生因子-1α(SDF-1α)通过抑制DPP-4的活性，使肾组织SDF-1α降解减少，内源性SDF-1α浓度明显升高，同时可以改善肾小球、肾小管和血管的病变，减少脂质过氧化物丙二醛的降低，对肾脏有保护作用[26]。有研究发现，DPP-4i的干预减少了尿白蛋白排泄，延缓了糖尿病肾病的进展[27]。以心血管为主要终点的CARMELINA研究显示DPP-4i能显著降低尿白蛋白[28]。且有Meta分析发现使用DPP-4i治疗后病人的eGFR会有略微下降[29]。有研究在糖尿病小鼠模型中发现沙格列汀可抑制糖尿病诱导的核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体的激活以及TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-18等炎性细胞因子的上调[30]。故目前认为DPP-4i的肾脏保护机制可能与改善肾小球血流动力学、减轻氧化应激、下调转化生长因子β(TGF-β)的信号通路，改善肾脏纤维化[31-33]，以及减少白蛋白尿、抗炎作用等有关。

2.3 DPP-4i的临床应用安全性 DPP-4i主要根据体内葡萄糖浓度促进胰岛素分泌，因此，无论是单药治疗还是与其他降糖药联合治疗均不增加低血糖的发生率。一项随机对照研究发现沙格列汀每日5 mg与格列美脲每日1 mg持续服用52周，与格列美脲组相比，沙格列汀组出现低血糖事件的概率较低。西格列汀联合格列美脲比甘精胰岛素联合格列美脲血糖波动减少[34]。DPP-4i常见的不良反应主要有头痛、上呼吸道感染、胃肠反应、血管性水肿、荨麻疹等过敏性反应，肝酶升高、乏力以及胰腺炎等也有临床报道。目前尚不完全清楚既往患有胰腺炎的病人使用DPP-4i是否会增加胰腺炎的复发风险。此外，有试验证明沙格列汀的长期使用与胰腺癌或其他恶性肿瘤的发病率增加无相关性[30]。对于肾功能不全病人，根据2019年《中国糖尿病肾病防治临床指南》，DPP-4i应根据病人肾功能情况调整用药。当病人eGFR>50 mL/(min·1.73 m2)时使用西格列汀不需要调整剂量，eGFR为30～50 mL/(min·1.73 m2)时剂量减半，eGFR<30 mL/(min·1.73 m2)时剂量减少3/4；中度肾功能受损病人使用阿格列汀时剂量减半，重度病人减少3/4；慢性肾脏病1～5期病人使用利格列汀时无须调整剂量；eGFR<45 mL/(min·1.73 m2)的病人使用沙格列汀时剂量减半；用于中度或重度肾功能不全病人使用维格列汀剂量减半。

3 SGLT-2i

3.1 SGLT-2i的作用机制 肾脏对血糖的调节起重要作用，肾脏重吸收葡萄糖主要由钠-葡萄糖共转运蛋白(SGLT)介导，SGLT是一类转运基因，表达于小肠黏膜和肾脏近曲小管中，其中主要包含SGLT-1和SGLT-2，SGLT-1主要表达于肠道，而SGLT-2主要在肾脏表达。葡萄糖分子经过肾近曲小管S1段时被SGLT-2和SGLT-1以继发性主动转运的方式重吸收。其中，约90%的葡萄糖通过S1段时由SGLT-2的作用被重吸收，剩余约10%的葡萄糖通过S3段时经SGLT-1的作用被重吸收[35]。SGLT-2i可以抑制SGLT-2的活性，从而影响到肾近曲小管对葡萄糖的重吸收能力，促进尿糖排泄，从而降低血糖[36]。

3.2 SGLT-2i的心肾保护机制 SGLT-2i可增加红细胞比容，利用游离脂肪酸改善心肌代谢，抑制Na+/H+转运蛋白活性，增加心肌线粒体内钙离子含量，防止心力衰竭病人电解质紊乱的发生。有研究表明，卡格列净可以通过延缓血管硬化、降低血压、改善心脏的容量负荷等减少心血管疾病的发生[37]。此外，有研究显示，SGLT-2i可通过改善氧化应激和内皮功能，进而有效减少心血管并发症的发生[38]。大型临床试验研究证实SGLT-2i对不同心血管疾病存在获益[39]。一项纳入10 142例2型糖尿病病人合并心血管高危险因素的研究结果显示，卡格列净可显著降低心血管死亡、非致死性脑卒中和非致死性心肌梗死及心力衰竭住院的风险。2019年，ADA/欧洲糖尿病研究学会(EASD)推荐SGLT-2i用于射血分数下降(<45%)心力衰竭病人的治疗，以降低心力衰竭病人入院率[40]。

SGLT-2i可直接抑制肾小管钠-葡萄糖共转运体，调节球管平衡，使入球小动脉收缩，从而恢复肾血流量和肾小球滤过率；同时改善肾小管间质缺氧，增加血细胞比容和减轻肾小管间质炎症和纤维化；通过调节血糖、提升胰岛素敏感性、减轻体重、降低血压和血尿酸、减轻机体微炎症反应等间接作用保护肾脏。如恩格列净在1型糖尿病病人中的应用，可使伴有肾脏高灌注的病人eGFR降低33 mL/(min·1.73 m2)，同时减少血浆中一氧化氮含量，降低肾脏有效血流量，增加肾脏血管阻力[41]。Heerspink等[42]对1 450例2型糖尿病病人分别使用卡格列净100 mg与格列美脲6～8 mg进行对照研究发现，1年后病人糖化血红蛋白分别下降0.81%、0.93%，2年后病人糖化血红蛋白分别下降0.55%、0.74%。高血压与慢性肾脏病的进展速度密切相关，一项52周Ⅲ期临床试验证实，服用SGLT-2i药物均能有效改善慢性肾功能不全病人的血压[43]。

3.3 SGLT-2i的临床应用安全性 SGLT-2i的降糖机制与有无胰岛素分泌无关，因此适用于糖尿病病程较长并伴有β细胞合成功能受损的病人，单独使用或联合其他口服降糖药物时发生低血糖的风险也不明显[44]。但有研究表明SGLT-2i联合胰岛素或磺脲类降糖药时可使低血糖风险明显增加[45]。目前使用SGLT-2i常见的不良反应有生殖系统真菌感染、泌尿系统炎症、酮症酸中毒等。生殖道感染疾病以外阴阴道真菌感染、阴道念珠菌病和外阴阴道炎、念珠菌性龟头炎和阴茎包皮炎为主，这与SGLT-2i导致尿糖增多，泌尿生殖道局部的葡萄糖浓度升高，使细菌和真菌感染的机会增加有关。患有1型糖尿病和自身胰岛素分泌缺乏的2型糖尿病病人使用SGLT-2i可能发生酮症酸中毒，但非常少见，临床应注意观察。SGLT-2i的利尿作用可能导致血容量减少[46]，出现容量减少相关不良反应的高危人群主要是年龄>75岁、肾功能受损以及长期使用袢利尿剂治疗的病人，在 CANVAS报道中，使用卡格列净的病人低血压的发生率与安慰剂相比差异有统计学意义[47]。因此，临床在使用SGLT-2i时应注意病人的血压情况。另外，SGLT-2i可轻度增加磷酸盐水平，促进成纤维生长因子、甲状旁腺素等分泌，减少维生素D的吸收，可能增加骨折风险，但恩格列净和达格列净无此类风险[48-49]。对于肾功能不全病人，达格列净、恩格列净、卡格列净均可用于eGFR≥45 mL/(min·1.73 m2)的病人。eGFR<45 mL/(min·1.73 m2)时禁用恩格列净，研究认为eGFR>30 mL/(min·1.73 m2)时也可使用卡格列净[50]，eGFR为45～60 mL/(min·1.73 m2)时使用达格列净是安全有效的[51]。

4 小 结

糖尿病是一种由基因、生活环境以及生活方式等多种因素综合引起的代谢性疾病，患病率高。降糖药物品种繁多，新型降糖药不断应用于临床，作用机制不同决定了药物的临床特点和不良反应的差异。目前不少临床研究已经证实新型降糖药物GLP-1RA、DPP-4i和SGLT-2i除了降低血糖作用外，对心、肾等脏器功能也起到保护作用，但相关机制仍需进一步研究。3种新型降糖药的临床安全性仍需长期观察，临床医师在用药时需根据不同病人的具体情况及特点来选择合适的降糖药，以达到最好的治疗效果。