脑卒中后认知功能障碍的诊疗进展及影像学特征评价

刘蕊嘉，宋连英，朱陵群，哈春云，于旭东，阎明源，张立苹

认知功能障碍(cognitive impairment，CI)是指认知功能中的一项或多项受损，并影响个体的日常或社会能力的疾病，病人发生脑卒中后6个月内出现的符合诊断标准的不同类型和程度的认知功能减退和障碍被称为脑卒中后认知功能障碍(post-stroke cognitive impairment，PSCI)，是覆盖轻度认知障碍(post-stroke mild cognitive impairment，PSMCI)至痴呆范围内的一系列综合征，既包括因脑卒中事件引起的认知功能障碍，又包括在脑退行性病变的基础上，又发生脑卒中后6个月内病情迁延转化而引起的认知功能障碍，分为脑卒中后痴呆(post-stroke dementia，PSD)和脑卒中后非痴呆认知障碍(post-stroke cognitive impairment no-dementia，PSCI-ND)。早期及时的诊断、治疗和预防措施介入有助于PSCI预后改善。本研究主要阐述PSCI的医学影像学特征及其诊治措施的研究进展。

1 PSCI的流行病学特征

据统计，约2/3的脑卒中病人伴有认知功能不同程度的损伤，该群体中由认知功能障碍进展为痴呆的人数又有约1/3[1]。脑卒中后前期(3个月内)及后期(3个月至1年)均可发生PSCI。脑卒中后6个月有52%的病人会发生PSCI[2]，脑卒中后1年出现痴呆的病人占7%[3]。最新研究表明，PSCI病人同时存在神经退行性病变和脑血管损伤，二者会相互作用导致蓄积性脑损伤及认知水平下降[4]。近年来，研究发现影响PSCI发病的主要原因是关键部位的损伤，如大脑半球中负责认知功能的区域，包括纹状体环路、内侧颞叶等，一般位于大脑左侧及前部[5-6]，导致病人认知功能有不同程度的损失和下降，包括记忆力、注意力、执行功能、理解判断力等，同时降低了病人日常生活能力和生活质量，给病人家庭及社会带来一定的负担[7]。

2 PSCI的临床诊断及辅助检查

PSCI的早期识别与诊断主要是依靠认知功能评估，此外，诊断PSCI还应有一些重要的参考依据，如脑卒中的临床分型、影像学检查、基因检测、生物学标志物等辅助检查。

2.1 神经心理学评估 认知测试是在对病人的认知功能评估时除了必要的病史采集、体格检查等基本项外所必需的。简易智能状态检查量表(MMSE)和蒙特利尔认知评估量表(MoCA)是目前临床最常见的认知测评工具。MMSE量表相对简单易行，因此应用最为广泛，然而该量表的不足之处是有年龄、受教育程度等条件的限制[8]。临床上对PSCI的筛查，MoCA量表有更高的可靠性和有效性，且较MMSE量表更为敏感[9]。2006年美国国立神经疾病和卒中所加拿大卒中网络(NINDS-CSN)提出3种规范化的神经心理评估方案，即5 min、30 min和60 min方案，其中，NINDS-CSN 5 min方案简便易行，适于快速检测。调查显示，在预测脑卒中后1年发生中重度认知障碍方面，MoCA要优于NINDS-CSN 5 min方案。但是，NINDS-CSN 5 min方案能够替代MoCA满足大众对简便易实施的评估工具的需求[10]。

此外，剑桥大学基于大量经验制定了综合性认知评估量表Addenbrooke改良认知评估量表(ACE-R)。相关研究表明，ACE-R在灵敏性、特异性和可靠性等方面较为突出[11]，且和MoCA都是有效又省时的筛查工具[12]。而孙奕等[13]发现在临床工作时间相对紧张时，MoCA用于初筛评估更有优势；而获取更多详尽信息的ACE-R， 更利于日后工作的随访。

2.2 影像学检查及特征 对PSCI预防和诊断来说，现代医学影像学已成为重要的参考依据。与PSCI相关的特定结构主要是额叶下和眶额白质区的皮质下区域，其次是基底节、杏仁核通路和海马等，除与丘脑或角回、内囊、尾状核等单一梗死有关，PSCI的病变也与达到脑组织丢失或损伤临界阈值的体积驱动性脑梗死有关[14-17]。头颅CT检查在临床上应用广泛，对脑萎缩及脑白质病变等大脑改变都能有效检出，可起到预测PSCI的作用。国外一项研究发现，依靠单光子发射计算机断层扫描成像(SPECT)检测到缺血性脑卒中5个月后MoCA分值与脑卒中急性期前额叶-皮质下回路局部脑血流量呈正相关[18]。在排除原发性神经退行性病变的情况下，经18FDG-PET/CT检查显示的脑软化症、脑白质病和皮质梗死相关的代谢减退，可以考虑为血管性痴呆[19]。磁共振成像(MRI)也是PSCI重要的辅助诊断手段，具有高敏感性和高分辨率的特点，以与病理学诊断无差异的组织敏感性和特异性著称。除腔隙性脑梗死、脑白质高信号、脑白质改变外，MRI中显示的多种大脑改变也都可以作为PSCI的预测因子，如脑微出血、静息性脑梗死(SCI)以及广泛脑萎缩和颞叶内侧萎缩[20]。脑功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)通过测量因脑内神经元的活动而导致的血流动力学改变，从而确定脑功能的反应区域，为结构成像中显示不清晰或异常形态的损伤病灶提供更多有价值的影像学信息，弥补了神经心理学不能准确评估特定大脑区域认知功能的不足[21]。梗死部位在默认网络和中央执行网络区的病人PSD的发生率较凸显网络区高也是由静息态功能性磁共振成像(RS-fMRI)发现的，并且发现皮质下扣带回前后区域信号不均一可能与PSCI相关[22-23]。医学影像学技术在急性脑血管疾病诊疗中的地位不可替代，且可应用领域宽广，尤其在PSCI的早期诊断与预测中发挥了很大作用，相信随着其技术的发展，未来能对PSCI的脑组织病变有更加精准的认识。

2.3 基因检测及生物学标志物 血液和脑脊液中存在能够协助诊断PSCI的生物学标志物，如血清中基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、γ分泌酶、β-淀粉样蛋白(Aβ)42以及神经元特异性烯醇化酶(NSE)均与PSCI有关[24-26]。炎症可导致脑组织水肿和神经元凋亡，一些血清炎性标志物如红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、类风湿因子(RF)等可以起到一定的预测作用[27-28]。还有研究表明，维生素D、三碘甲状腺原氨酸(T3)、血Mg2+的下降以及皮质醇的升高均与PSCI相关[29-32]。此外，脑脊液中的IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)联用对PSCI高度敏感[33]，而对阿尔茨海默病(AD)的敏感性更高的是Aβ42肽及tau蛋白水平[34]。张华等[35]研究发现PSCI的发生还与脑脊液中生长抑素(somatostatin，SS)在一些组织的含量较低有关，包括额叶皮质、海马、颞叶皮质、丘脑和纹状体。

3 PSCI的综合管理

PSCI综合管理主要包括脑卒中的及时治疗、已知危险因素的干预以及必要的康复训练。

3.1 危险因素干预 诸多研究表明，除与高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、高同型半胱氨酸(Hcy)水平以及颞叶、额叶、丘脑、基底节等关键部位的梗死有关外，性别、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、冠心病也是PSCI的独立危险因素[36-37]。Lim等[38]发现脑卒中后急性期的血糖变异性与高血糖是PSCI新的预测风险因子。He等[39]研究发现缺血性脑卒中早期血压较低或较高均会增加脑卒中后3个月PSCI风险。另外Suleman等[40]研究发现动脉僵硬度增高会降低大动脉在心脏收缩期的顺应性， 与PSD发生有关。

3.2 药物治疗 目前，市面上尚无PSCI的特定治疗药物，而血管性认知障碍(VCI)与PSCI在发病机制上存在一定的重叠，因此，常将治疗AD的药物用于PSCI的治疗。当前市场上批准使用的药物包括(R)-2-(甲基氨基)丁二酸((R)-2-(Methylamino)succinic acid)受体拮抗剂——美金刚、乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂——尼瓦林等，可以改善PSCI病人的认知及日常生活水平。董强等[41]指出作为Ⅰ级推荐、A级证据水平的抗AchE药盐酸多奈哌齐、尼瓦林可改善PSCI病人认知功能和生存质量，虽然Ⅱa级推荐、B级证据水平的美金刚在药物安全和病人耐受方面较好，但其对病人认知水平及整体状况作用并不显著。也有研究表明，盐酸多奈哌齐改善认知功能的机制是其对于AchE具有极高的选择性，可以明显增加中枢神经系统中乙酰胆碱(Ach)的浓度[42]。此外，有研究认为钙离子拮抗剂(尼莫地平)、脑代谢激活剂(奥拉西坦、脑蛋白水解物)、银杏叶提取物及丁苯酞等可能具有改善认知功能作用，未来还需要大量可靠的临床试验去验证。PSCI病人亦可出现精神行为症状，必要时需使用药物干预，因其具有一定风险，故要提前告知病人及家属，并且根据个体化原则谨慎给药，采用由低剂量逐渐到高剂量的方法，首选非典型及毒副作用少的药物。近年来，中医在治疗PSCI方面研究众多，中药多通过促进血管新生、保护神经元的超微结构、改善脑的氧代谢和脑血流量、调节氧化应激、抑制基质细胞过度生长、减少炎症、抑制细胞凋亡以及改善介质释放和能量传导改善认知障碍[43]。而针灸治疗则可通过调节病人神经递质、清除自由基等多种途径改善脑卒中后病人的认知功能，帮助病人改善生活能力，促进康复[44]。

3.3 康复治疗 认知功能训练可使PSCI病人的受损神经系统有不同程度的改善，通过让受试者完成一定时间的认知任务从而使相关脑区或网络的激活水平、脑容积或神经递质发生改变，以促进大脑皮质受损功能的重塑和恢复[45]。这也与认知老化神经机制和假说相符，即老化的大脑可以通过使用更多大脑其他区域的代偿功能来保持一定的认知功能[46]。研究发现，进行认知功能康复锻炼后的PSCI病人，不仅记忆力、注意力、视觉性空间及大脑执行功能有改善，日常自理能力也有一定的恢复和提高[47]。另有研究表明，运动疗法、作业治疗、认知神经心理康复等在一定程度上可以改善认知功能障碍[48]。目前，有研究表明，将计算机辅助技术应用于认知康复训练所形成的生动有趣的虚拟认知障碍诊治系统ZM3.1，对PSCI病人的复述、记忆和理解等能力均有改善；且不同于传统认知功能康复训练，其在时间定向力以及计算能力的康复方面更有优势[49]。

4 小结与展望

PSCI对病人乃至其整个家庭都会产生严重的负担，因其不仅增加脑卒中病人死亡和伤残的风险，也极大地降低了病人的生活质量。目前，PSCI虽然没有明确的诊断标准及治疗指南，但其与脑卒中有着密切的关系，常常伴随着血管病变和神经变性，因而具备可治可防的特点。当前预防的重点还是在于避免发生急性脑血管病事件。随着神经影像学及生物学标志物等诊断技术的成熟，可以有效地帮助临床医师获得脑组织变化的客观依据，加深临床医师对PSCI的认知，以期更好地做到早诊断、早治疗、早预防。