视神经脊髓炎谱系疾病4例报道

康 凌

视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)属于获得性中枢神经系统脱髓鞘疾病，是一类免疫介导的，主要累及视神经和脊髓的中枢神经炎性脱髓鞘疾病[1-3]。多数呈进行性或复发与缓解的病程，单时相NMO称为Devic病，80%～90%的NMO呈复发型。NMO的发病机制中位于星形胶质细胞足突的水通道蛋白4(AQP4)发挥着重要作用。视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)[4]，指潜在发病机制与NMO相近，但受累部位局限，不完全符合NMO诊断的一组疾病。NMOSD包含了传统的NMO，根据实验室AQP4-IgG情况， 制定不同的诊断标准[5]。现就我院4例NMOSD病人的临床资料进行回顾分析。

1 病例资料

病例[1] 病人，31岁，女，因突发“左眼视物不清3 d”入院，病初表现为左眼视物遮挡感，之后出现明显视力下降，裸眼视力降至0.2。发病前2年曾患“脊髓炎”，MRI提示脊髓长节段病变。入院查体：颅神经征无异常，四肢肌力5级，肌张力适中，Babinski征(-)，深感觉、浅感觉及共济运动无异常。辅助检查：视觉诱发电位P100潜伏期延长，听诱发电位无异常，脑脊液生化常规无异常。诊断为NMOSD。给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冲击治疗，同时予以营养神经及加巴喷丁治疗，后改为小剂量激素维持治疗，并口服硫唑嘌呤50 mg，每日3次。出院后随访1年，左侧视力好转，视力为0.8。

病例[2] 病人，23岁，女。因“恶心、呕吐15 d，眩晕10 d，言语含糊、饮水呛咳1 d”入院。2年前因视力下降诊断为“视神经炎”，半年前曾出现下肢无力，考虑“脊髓炎”。查体：左侧鼻唇沟浅，伸舌受限，双软腭上抬好，四肢肌力正常，肌张力高，双侧腱反射(+++)，双侧Babinski征(+)，左侧鼻试验、跟膝胫试验均差。MRI提示：延髓-C4脊髓内病灶；视觉诱发电位：双侧P100潜伏期延长；脑脊液检查未见异常。诊断为NMOSD。给予甲强龙冲击治疗，同时予以营养神经药物治疗，3个月后恢复良好。出院后吗替麦考酚酯维持治疗，随访3年，目前无复发。

病例[3] 病人，40岁，女。因“恶心、呕吐、呃逆1周，四肢无力2 d”入院。病人以恶心、呕吐、呃逆起病，就诊于消化科，之后进展性四肢无力、大小便障碍。查体：颅神经征无异常，四肢肌力1级或2级，肌张力低，腱反射(++)，双侧Babinski征(+-)。颅脑、脊髓MRI提示：延髓最后区病灶，C2至T8长节段脊髓内病灶。行腰椎穿刺术：白细胞计数20×106/L，淋巴细胞为40%，脑脊液蛋白为870 mg/L；转染细胞法血及脑脊液抗体：血清AQP4抗体为1∶32，髓鞘碱性蛋白(MBP)抗体(-)，髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)抗体(-)；脑脊液：AQP4抗体为1∶10，MBP抗体(-)，MOG抗体(-)。视觉诱发电位未见异常。诊断为NMOSD。给予甲强龙冲击治疗，同时给予营养神经治疗，共治疗4周，呕吐、呃逆完全缓解，上肢肌力4-级，下肢肌力3级，腱反射(++)，双侧Babinski征(+)。1年后复诊，病人可独立行走。出院后吗替麦考酚酯维持治疗，随访1年，目前无复发。

病例[4] 病人，68岁，男。因“右上肢无力2 d”入院。病人17年病史，共住院8次。51岁首次发病，进展性四肢无力，遗留痛性痉挛、左侧肢体活动差。第2次发病间隔7年。临床表现：①视物不清、视力下降，双眼先后视物不清、视力下降2次，右眼视物不清伴肢体无力、行走不稳1次。②肢体无力、行走不稳，肢体无力4次，双下肢无力、僵硬2次，右上肢无力1次，双下肢无力伴行走不稳1次。③视物不清伴行走不稳2次，右眼视物不清伴行走不稳1次，双眼视物不清、肢体无力1次。④头晕、呃逆不适1次。查体：神清语利，高级智能活动正常；瞳孔等大等圆，对光反射迟钝，余颅神经征(-)，双上肢近端肌力4级，左上肢前臂及左手大鱼际肌、骨间肌肌肉萎缩；双下肢肌力3级，肌张力适中，膝腱反射(+++)，双侧Babinski征(+)。右侧指鼻试验：欠稳准。颅脑MRI未见颅内病灶。颅脑MRI+磁共振血管造影(MRA)+颈椎MRI+增强MRI提示：颅脑MRA未见异常；脊髓C2～C7见纵行条状长T1长T2信号影，病灶增强有强化；T1～T4、T5～T10脊髓异常信号影。肌电图：周围神经脱髓鞘改变。视觉诱发电位：P100波幅降低及潜伏期延长。光学相干断层扫描(OCT)检查：视网膜神经纤维层变薄。脑脊液常规：细胞计数<10×106/L。葡萄糖、氯化物无异常；脑脊液蛋白为580 mg/L；转染细胞法血清抗体：血清AQP4抗体为1∶320，MBP抗体(-)，MOG抗体(-)；脑脊液抗体：AQP4抗体、MBP抗体、MOG抗体均为(-)。考虑诊断NMOSD。急性期给予注射甲泼尼龙治疗，营养神经药物及康复等治疗。病人症状好转出院。免疫治疗：硫唑嘌呤50 mg，每日3次，之后改用利妥昔单抗规范治疗，目前病人病情稳定。

2 讨 论

本研究中1例为经典NMO反复视神经、脊髓受累表现；1例为脑干综合征表现；1例开始表现极后区综合征，之后长节段脊髓损害表现；1例为十几年反复复发加重的AQP4抗体阳性的NMOSD。4例中2例行血及脑脊液MBP抗体、AQP4抗体、MOG抗体检查，2例血清AQP4抗体(+)，1例同时伴脑脊液AQP4抗体(+)。

NMOSD主要是体液免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，为高致残性、高复发性疾病。不同于传统的NMO，病变不仅局限于视神经及脊髓，同时分布于延髓最后区、丘脑、下丘脑、第3及第4脑室周围、脑室旁、胼胝体等AQP4高表达部位。最具特征性的疾病为视神经炎、急性脊髓炎、延髓最后区综合征。

2.1 NMOSD发病及流行病学 NMOSD女性高发，女男比例为近10∶1，NMOSD首次发病以青壮年居多，其病因、发病机制尚未明确。可能为AQP4抗体与AQP4特异性结合后激活补体，发生一系列免疫反应，星形胶质细胞足突被降解，活化的免疫细胞产生细胞因子及氧自由基，导致中枢神经系统包括轴索和少突胶质细胞在内的灰白质损伤。AQP4-IgG具有高度的特异性和敏感性。NMOSD常伴发一些自身免疫疾病：如白塞氏病、系统性红斑狼疮、桥本氏病、干燥综合征等。90%以上的病人为多时相病程，多数病人遗留严重后遗症，多为视力障碍、肢体活动障碍，甚至大小便障碍[6-7]。

2.2 NMOSD临床表现与MRI特征

2.2.1 NMO 病变局限于视神经和脊髓，视神经损害主要为视神经炎、球后视神经炎，可累及视交叉，偶可累及视束。双眼常同时或先后受累。脊髓病变累及范围为多个脊髓节段。Devic病临床表现为单时相病程快速进展的严重视神经和脊髓受累。

2.2.2 视神经炎 每次视神经炎发作为单眼受累，也可相继双眼或同时受累。视力下降严重时甚至失明，多伴有眼痛或眼球转动时疼痛，急性起病短时间内视力下降或丧失。视野改变出现中心暗点、视野向心性缩小、偏盲或象限盲。早期眼底检查出现视乳头水肿，晚期视神经萎缩。球后视神经炎早期眼底正常，晚期视神经萎缩。NMOSD病人在疾病的某一阶段或整个病程中仅表现单一视神经受累，之后病程中出现其他临床表现。MRI表现为视神经后段及视交叉受累，病变节段超过1/2视神经长度。

2.2.3 急性脊髓炎 临床表现为脊髓横贯性损害，受累节段脊髓运动、感觉和自主神经功能严重受损，出现截瘫、四肢瘫及大小便障碍。高颈髓病变累及呼吸肌时，出现呼吸困难。常伴有Lhermitte征、神经根痛或痛性痉挛等。脊髓病变非对称受累，出现Brown-Sequard综合征或脊髓中央综合征。与视神经炎相似，部分病人在疾病某一阶段甚至整个病程中仅有脊髓受累表现。MRI表现为脊髓病变3个以上椎体节段受累，且多为横贯性损害。少数病例纵贯脊髓全长，颈髓病变可向上与延髓最后区病变相连。个别病例脊髓受累少于3个椎体节段或不完全横贯受累，之后病程中累及其他部位。

2.2.4 延髓最后区综合征 部分病人首次发病或病程某一阶段突出临床表现为顽固性呃逆、恶心、呕吐等。MRI表现为对应的延髓最后区受累。延髓病变与脊髓病变连续，有或无相应部位损害的临床症状。病例[3]起病初期表现为恶心、呕吐、顽固性呃逆不适症状，之后出现脊髓横贯损害表现。临床上应注意加强识别与鉴别。

2.2.5 其他类型 除视神经炎、脊髓炎、延髓最后区外，在疾病的某一阶段可单独或合并出现，同时有对应的影像学特征。急性脑干综合征临床表现为头晕、复视、共济失调等脑干及第四脑室周边症状及体征；MRI表现为脑干被盖部、四脑室周边弥漫性损害。急性间脑综合征临床表现为困倦、发作性睡病样表现、顽固性低钠血症、体温调节障碍等下丘脑损害症状及体征；MRI表现为丘脑、下丘脑、第3脑室周围弥漫性损害。大脑综合征临床表现为表情淡漠、反应迟缓、认知水平下降、头痛等大脑半球或胼胝体损害症状及体征；MRI表现为幕上病变体积较大，弥漫云雾状、边界不清、无强化，出现散在点状、泼墨状病变，胼胝体病变弥散。部分病变可累及基底节、内囊后肢、大脑脚，呈长T2、高Flair信号。需与急性播散性脑脊髓炎、炎性脱髓鞘假瘤、可逆性后部脑病综合征相鉴别。

实际NMOSD临床病例中，上述临床表现可单独出现，也可以不同形式组合或在疾病的不同阶段不同类型表现的组合。免疫学检查：AQP4-IgG(+)或AQP4-IgG(-)。

某些NMOSD病例：同时合并系统性风湿免疫病。约50%的病人出现自身免疫抗体阳性：干燥综合征A抗体(抗SSA)、干燥综合征B抗体(抗SSB)、抗甲状腺抗体及血清抗核抗体(ANAs)等。合并上述抗体阳性的病人倾向于支持NMOSD的诊断[8-10]。

2.3 辅助检查

2.3.1 NMOSD的实验室检查

2.3.1.1 脑脊液 多数病人急性期脑脊液细胞计数10×106/L～50×106/L，细胞分类以淋巴细胞为主，但较少超过500×106/L。脑脊液蛋白含量正常或增高，少数>1 g/L。寡克隆区带阳性率<20%，这一特征区别于多发性硬化。

2.3.1.2 血清及脑脊液AQP4-IgG AQP4-IgG在NMOSD的诊断中具有高度特异性[11-16]。推荐的实验室方法有细胞转染免疫荧光法(cell based transfection immunofluorescence assay，CBA)及流式细胞法，因其敏感性及特异性均较高，采用CBA法检测AQP4-IgG，或两种以上方法反复验证[17-18]。

2.3.1.3 NMOSD的异质性 NMOSD是否有异质性一直存在争议：AQP4-IgG是NMOSD特异的自身抗体标记物。AQP4-Ig阴性的NMOSD病人血清MOG抗体阳性较高，疾病特点：发病年龄年轻，以男性居多，临床表现较轻，病灶以下胸髓更易受累，且复发比例较低[19-20]。MOG-IgG相关视神经炎病人常以视力下降为首发症状，同时视乳头水肿常见，治疗后视力恢复通常较好。与MoG-IgG(-)病人相比，MOG-IgG(+)相关视神经炎病人复发率更高。MOG-IgG相关视神经炎病人类固醇疗效较好。

2.4 NMOSD诊断及鉴别诊断 NMOSD诊断应结合年龄、病史、临床表现，MRI影像特征在该类疾病诊断中提供了重要依据，结合电生理检查可见亚临床病灶。

2.4.1 NMOSD的诊断标准 参照Wingerchuk等[2]制定的NMO诊断标准：病人具备视神经炎、急性脊髓炎2个必要条件，影像学MRI及血清NMO-IgG阳性、影像不符合多发性硬化；3个条件需满足2个即可明确诊断NMO。2015年制定的NMOSD诊断标准[5]：着重强调AQP4-IgG的诊断特异性，强调影像学特征与临床特征的一致，分为AQP4-IgG(-)组与AQP4-IgG(+)组，对AQP4-IgG(-)病人诊断规定了严格的MRI附加条件。对于AQP4-IgG(+)或AQP4-IgG(-)，诊断条件不能满足情况，建议临床、影像及免疫标记物随访追踪。

2.4.2 NMOSD的鉴别诊断 NMOSD与多发性硬化(包括脱髓鞘假瘤)均属于脱髓鞘疾病，两者是独立的疾病。根据临床表现、影像特征、血清NMO-IgG及相应诊断标准可鉴别。急性播散性脑脊髓炎多发生于某些感染或疫苗接种后，病情严重，常伴有头痛、发热、意识障碍等，脑及脊髓弥漫性损害，多数为单向病程，脑脊液及NMO-IgG、影像特征可协助鉴别。视神经炎、脊髓炎、其他自身免疫病(包括系统性红斑狼疮、白塞氏病、干燥综合征、血管炎)等脊髓表现应与脊髓血管病、脊髓畸形、亚急性坏死性脊髓病鉴别，与感染性疾病(包括艾滋病、梅毒、布鲁氏菌病、结核)等进行鉴别。

2.5 治疗 在传统治疗基础上，免疫抑制治疗NMOSD为研究热点，治疗原则包括急性期治疗、序贯治疗(免疫抑制治疗)、康复及对症治疗。

2.5.1 急性期治疗 目的在于控制及减轻症状，缩短病程，改善残疾和防治并发症。糖皮质激素、血浆置换及静脉注射大剂量免疫球蛋白[21-23]已得到循证医学证实。区别于多发性硬化，NMOSD的糖皮质激素使用原则为大剂量冲击，缓慢阶梯减量，小剂量长期维持。机制是延长激素用药时间对预防NMOSD的神经功能障碍加重或复发有一定的作用[20]。用药期间注意监测及预防糖皮质激素的不良作用。

2.5.2 序贯治疗(免疫抑制治疗) 目的是预防NMOSD复发，从而减少神经功能障碍。推荐一线药物[24]包括硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、利妥昔单抗等；二线药物[24]包括环磷酰胺、他克莫司、米托蒽醌。其次定期静脉注射免疫球蛋白可用于NMOSD预防治疗，更适用儿童及妊娠期病人。B细胞消减治疗的运用对NMOSD病人具有明显的疗效[25-27]。利妥昔单抗是一种针对B细胞表面CD20的单克隆抗体， B细胞消减治疗可减少NMOSD复发并减缓神经功能障碍进展。本研究4例NMOSD病人根据病情、治疗依从性、对免疫治疗接受及经济条件，选择不同的免疫抑制剂治疗，总体疗效较好。

2.5.3 其他治疗 包括贯穿始终的康复及对症治疗。NMOSD病人残疾率较高，康复治疗是十分重要的。NMOSD具有高致残率、高复发率，致残危害高于多发性硬化。通过临床病例及文献总结，了解发病机制、临床表现，免疫相关的AQP4-IgG或MOG抗体，以期早期识别，精准免疫治疗，达到减少致残、减轻复发的目的。