曲美他嗪联合硝酸异山梨酯口服治疗老年冠心病合并心力衰竭疗效观察

张智杰，龚亚驰

南通市第三人民医院老年医学科，江苏南通 226000

心力衰竭（简称心衰）是各类心血管事件以及心功能受损的终末阶段［1］。冠心病是导致心衰最常见的病因之一。近年，我国持续处于人口老龄化进程的加速阶段，心血管病患病率亦逐年上升。参考《中国心血管病报告2020》［2］的调查结果，推测中国心血管病现患人数3.3亿，其中冠心病患者1 139万。研究［3］显示，日常生活能力受损、瓣膜病会增加老年患者再入院的风险，其中室性心律失常、心衰和心肌梗死是老年心血管疾病患者再住院的主要原因，而且老年患者冠状动脉硬化及斑块沉积，肺、体循环淤血等情况通常较为严重，应用基础抗心衰药物常常收效一般。优化用药方案，提高疗效，进一步改善冠心病合并心衰患者的临床症状、减少再入院率，是老年科医师、患者及家属的共同追求。硝酸异山梨酯是一种内皮依赖性的血管扩张剂，通常被应用于扩张冠状动脉血管。曲美他嗪是一种减轻心肌耗氧的代谢性药物，可用于缓解心肌缺血。两种药物常单独应用，联合应用对于老年冠心病合并心衰患者的疗效值得进一步研究观察。本研究在应用基础抗心衰药物的同时，联合应用曲美他嗪及硝酸异山梨酯治疗老年冠心病合并心衰，并观察疗效。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2019年12月—2021年9月于南通市第三人民医院老年医学科住院的老年冠心病合并心衰患者。入选标准：①满足《中国冠心病合理用药指南》［4］确定的冠心病诊断标准，或既往曾于本院或外院行冠状动脉CT/CAG检查明确存在冠心病；②年龄≥60岁；③美国纽约心脏病协会心功能分级（NYHA）Ⅱ～Ⅳ级。排除标准：伴有甲亢、重度贫血、恶性肿瘤、肺栓塞、不能耐受或不能配合治疗方案者。共纳入患者68例，其中男30例、女38例，年龄（80.94±8.41）岁。其中观察组30例，男15例、女15例，心功能NYHA分级Ⅱ级14例、Ⅲ级14例、Ⅳ级2例，收缩压（134.6±22.2）mmHg，舒张压（79.6±14.2）mmHg，BNP（550.32±83.48）pg/mL；对照组 38例，男15例、女23例，心功能分级NYHAⅡ级20例、Ⅲ级14例、Ⅳ级4例，收缩压（134.2±21.2）mmHg，舒张压（78.9±12.9）mmHg，BNP（578.11±93.20）pg/mL；两组上述一般资料具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者或其法定代理人签署知情同意书。

1.2 治疗方法 两组入院后均给予卧床休息、限盐限水、吸氧、心电血压监护等常规处理。对照组根据患者的具体情况给予袢利尿剂、螺内酯、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂（ACEI/ARB）、β受体阻滞剂等基础抗心衰药物治疗。观察组在对照组基础上口服曲美他嗪（初始剂量20 mg，每日3次）及硝酸异山梨酯（初始剂量5 mg，每日3次），并门诊随访持续长期用药。治疗终点：患者不能耐受或不能配合实验，或患者住院期间内死亡。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 比较住院期间治疗前后两组心功能分级NYHA改善情况。心功能改善2级或以上，或症状完全缓解为显效；心功能改善1级或症状部分缓解为有效；改善不足1级或症状无变化、加重为无效。

1.3.2 静息心率 比较住院期间治疗前后两组静息心率，静息心率采用监护仪监测所示结果。

1.3.3 血清肌钙蛋白I、BNP水平 治疗前及治疗后出院前采集两组患者上肢静脉血，采用雅培i-2000化学发光微粒子检验试剂盒进行肌钙蛋白I检测。

1.3.4 平均住院日与再入院情况 比较两组平均住院日；通过电话回访等方式在出院后1、3个月的时间点跟踪观察患者的用药情况，并了解是否于3个月内再次入院，比较两组的再入院率。2020年12月30日前出院的患者以相同方式评估1年内再入院率。

1.3.5 不良反应 主要观察心血管不良事件以及消化、呼吸系统等不良反应；其他观察指标包括曲美他嗪可能导致的帕金森症状［6］、硝酸异山梨酯可能导致的血管紧张性头痛等。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0统计软件。计量资料用±s表示，两组间比较采用独立样本t检验，治疗前后比较采用配对t检验；计数资料用例（%）表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基础用药比较 观察组基础用药中使用β受体阻滞剂28例、螺内酯20例、ACEI/ARB 20例、呋塞米24例、托拉塞米4例、氢氯噻嗪1例、布美他尼1例，对照组分别为33、25、25、30、6、2、0例，两组比较差异无统计学意义。

2.2 两组临床疗效比较 观察组无效0例、有效10例、显效20例，对照组分别为1、27、10例，观察组临床疗效优于对照组（P<0.05）。

2.3 治疗前后两组静息心率比较 治疗前，观察组、对照组静息心率分别为（85.0±24.1）、（82.1±18.3）次/分，治疗后分别为（73.8±8.3）、（73.3±6.6）次/分，两组治疗后静息心率均较治疗前有所改善（P均<0.05），但组间比较差异无统计学意义。

2.4 治疗前后两组血清肌钙蛋白I水平比较 治疗前，观察组、对照组血清肌钙蛋白I水平分别为（0.202±0.171）、（0.293±0.195）μg/L，治疗后分别为（0.021±0.006）、（0.181±0.155）μg/L，两组治疗后血清肌钙蛋白I水平均较治疗前下降，且观察组低于对照组（P均<0.05）。

2.5 两组平均住院日及再入院情况比较 观察组、对照组平均住院日分别为10.2、14.9 d，3个月再入院分别为3、13例，1年再入院（仅统计2020年12月30日以前入院的患者）分别为11、16例，观察组较对照组平均住院日缩短，3个月内再入院例数低于对照组（P均<0.05）。

2.6 两组不良反应比较 在用药期间，未观察到两组出现药物不良反应。

3 讨论

冠心病是一种由于冠状动脉粥样硬化导致管腔狭窄、闭塞，引发心肌缺血缺氧、坏死的疾病，是临床最常见的心血管疾病之一。近年来由于介入、溶栓技术的普及，许多心肌梗死患者的生命得以挽救。然而，心肌梗死会给心血管系统带来一系列后续影响，如功能性心肌细胞的大量死亡、心肌纤维化以及左心室重构等，这些是构成心衰的重要因素。在冠心病的病理生理基础上，患者会因合并心衰而反复住院。研究表明，年龄是冠心病和心衰的独立危险预测因子［1-2］，年龄增长带来的血管硬化和心脏功能减退，使得老年人更容易出现反复住院的情况。目前而言，药物干预仍然是临床治疗的基础，但一般的抗心衰药物方案对于老年冠心病合并心衰患者通常达不到切实的疗效［5］。本研究选择了NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级的因冠心病合并心衰住院的老年患者，观察在常规应用抗心衰药物的基础上加用曲美他嗪及硝酸异山梨酯的临床疗效。

本研究结果显示，虽然两组用药方案对冠心病合并心衰治疗均有效，但观察组心功能分级、肌钙蛋白改善情况优于对照组，提示心肌缺血症状改善更显著。观察组较对照组平均住院日缩短，且3个月内再入院率低，表明优化的用药方案更有利于患者康复，并减少了短期再入院风险。而两组1年内再入院率比较无明显统计学差异，这可能是由于样本量不足导致的。安全性方面，两组治疗过程中均未观察到明显药物不良反应。

曲美他嗪是一种代谢性药物，主要生理作用为抑制心肌细胞线粒体中的长链线粒体3-酮酰基辅酶A硫解酶［6］。老年冠心病合并心衰患者，存在着冠状动脉粥样硬化斑块的弥散分布、冠状动脉血流储备功能的下降，通常无法调节左心室输出量以满足外周循环需要，在活动量提高时会出现心率增加、气急气促等临床症状。在高氧化应激的情况下，氧自由基的增加会造成心肌细胞损伤、内皮功能障碍；同时，游离脂肪酸的摄取过多会造成心肌内的脂质沉积，进而导致心肌功能受损。曲美他嗪通过抑制心肌细胞对脂肪酸的摄取和氧化，并刺激葡萄糖的氧化，改善心肌细胞的线粒体代谢通路，发挥其抗心肌缺血和减轻氧化应激的作用，甚至可以改善慢性心衰的心室重构［7-8，12］。曲美他嗪的临床应用优势在于其没有血流动力学效应，同时体内基本无蓄积，老年患者和肾功能不全的患者应用时无需减少剂量［7，13］。

冠状动脉微血管缺血、心肌细胞损伤和僵化，在心衰的病理生理学中起着重要的作用。有研究表明，冠状动脉微血管受损、肌钙蛋白I的升高与心肌舒张功能障碍显著相关，并且增加5倍以上心衰住院治疗的风险［9］。硝酸异山梨酯属于硝酸酯类药物［17］，是一种内皮依赖性的血管扩张剂，主要通过释放外源性一氧化氮，刺激血管平滑肌细胞中的鸟苷酸环化酶，舒张冠状动脉，抑制血小板在内皮粘附聚集，从而增加冠状动脉血流量，令血液重新分配到缺血心肌［10］。早前对硝酸酯类药物的研究［11，17］已显示，在由缺血性心肌病导致的慢性心衰患者中，硝酸异山梨酯有着显著改善血流动力学的作用，主要是通过松弛血管平滑肌，显著降低左心室舒张末充盈压力和射血压力，缓解心脏充血导致的临床症状，且并不改变心脏的输出量。住院期间应用硝酸异山梨酯，可以降低老年冠心病合并心衰患者的心脏负荷，减轻心肌受损引起的功能障碍，继而减少心衰再入院风险［15］。

本研究应用的两种药物，经口服均吸收较快且完全，硝酸异山梨酯作用短而迅速，曲美他嗪作用较为持久。在心血管疾病的临床治疗过程中，两者单独用药方案相对较为常见［16，19］，但对于冠心病合并心衰的老年患者，联合用药的疗效有进一步研究的价值。曲美他嗪没有对血流动力学的调节作用，和硝酸异山梨酯存在互利互补的效应［18］，强化了减轻心肌耗氧量、改善心肌缺血的作用。联合用药相较于单独应用［20］，可以针对不同心肌缺血的机制起到协同和互补作用，增强改善临床症状的效果；另一方面，联合用药可以将两药剂量维持在基础水平，避免了因症状反复发作导致的患者自行添加药物、频繁调整药物剂量等情况，有利于减少潜在的药物不良反应，提高患者长期用药的依从性。

本研究存在的局限性：本研究系小样本研究，病例数较少，可能产生统计学结果差异；受患者对反复抽血接受程度的限制，未能随访动态观察BNP、心肌标志物等相关实验指标；本实验对照组同为老年冠心病合并心衰患者，未设置不同年龄分层的样本对照，无法对比年轻与老年患者间的治疗结果差异。

综上可见，在标准抗心衰药物基础上加用硝酸异山梨酯及曲美他嗪治疗，能有效改善老年冠心病合并心衰患者的临床症状，降低血肌钙蛋白I水平，并改善静息心率，缩短平均住院日，减少再住院率，值得临床应用推广。