冠状动脉微血管疾病超声心动图研究进展

薛禹辰 于雪芳 李雪 杜鑫

1天津医科大学总医院心血管内科 天津 300070 ；2华北理工大学经济学院

冠状动脉疾病(coronary artery disease, CAD)在解剖上定义为累及心外膜冠状动脉的阻塞性动脉粥样硬化，研究报道约49%因心血管症状而接受冠状动脉造影(coronary angiography, CAG)的患者没有显著狭窄。1973年Kemp HG 首次将此病命名为 X 综合征，2017年我国专家组将其更名为冠状动脉微血管疾病(coronary microvascular disease, CMVD)，随着对冠状动脉解剖和生理认识的不断深入，发现冠状动脉微循环功能是缺血性心脏病症状和预后的关键因素。2018～2020年国际学会陆续发布相关指南，CMVD的发病机制、诊断及治疗日益规范，CMVD患者的心肌梗死、心力衰竭、心源性猝死等不良心血管事件发生率更高，明确诊断、早期制定治疗策略对改善患者预后意义重大[1-2]。由于冠状动脉微血管超出了CAG的分辨率，因此CMVD的诊断基于对冠状动脉的功能评估，包括非侵入性技术如超声心动图、单光子发射计算机断层成像术、正电子发射计算机断层扫描(positron emission tomography, PET)、心脏磁共振成像和侵入性(CAG、温度稀释法和冠状动脉内多普勒血流导丝)技术。随着近年来超声心动图的更新、发展，对CMVD的诊断、评估具有重要意义，本文就CMVD的超声心动图研究进展做一综述。

1 CMVD概述

1.1冠状动脉微血管的解剖与生理 冠状动脉包括心外膜冠状动脉(>500μm)、前小动脉(100～500μm)和小动脉(<100μm)。心外膜冠状动脉主要负责血流传导，对冠状动脉血流的阻力最小；前小动脉和小动脉构成冠状动脉微血管，可容纳90%的心肌血流量(myocardial blood flow，MBF)、构成心脏80%的阻力回路，在心肌灌注的生理调节中起关键作用。静息状态下，心肌氧摄取几乎达到最大，氧需求的增加必须通过增加冠状动脉血流量来满足，健康个体冠状动脉微血管扩张时可诱导冠状动脉血流量增加五倍，以覆盖心肌代谢需求[3]。

1.2CMVD的定义、病理生理及评估

1.2.1定义 CMVD是指在多种致病因素的作用下，冠状前小动脉和小动脉的结构和/或功能异常所致的劳力性心绞痛或心肌缺血客观证据的临床综合征。

1.2.2病理生理 CMVD表现为冠状动脉不能适当扩张以满足心肌氧需求(血管扩张异常)和/或冠状动脉血流量突然减少(冠状动脉微血管痉挛)。冠状动脉微血管结构异常常见于高血压及肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy, HCM)，室壁间小动脉平滑肌细胞肥厚和胶原沉积所致的内中膜增厚，导致小动脉管腔缩小；冠状动脉微血管功能异常的机制包括一氧化氮(NO)、内皮素等内皮源性舒缩因子失衡相关内皮细胞依赖性血管舒张异常，血管活性物质刺激血管平滑肌细胞膜受体和细胞内信号通路而产生的内皮细胞非依赖性血管舒张异常，微血管栓塞、微血管缩窄和血管外机制等[4]。

1.2.3诊断及评估 2018年国际冠状动脉舒缩障碍研究组(Coronary Vasomotion Disorders International Study Group, COVADIS)确定了诊断CMVD的标准：有心肌缺血的症状和客观记录，没有梗阻性CAD(<50%狭窄和/或血流储备分数>0.8)，并证实冠状动脉血流储备(coronary flow reserve，CFR)减少和/或可诱发的微血管痉挛[1]。目前缺乏在人体和动物体内直接观察冠状动脉微血管的影像学方法，主要通过评估冠状动脉微血管功能以诊断CMVD，方法为测试冠状动脉微血管功能障碍(Coronary microvascular dysfunction, CMD)，其两种主要机制：(1)内皮细胞非依赖性血管舒张异常，使用血管扩张剂后测量CFR和冠状动脉微血管阻力指数(index of microvascular resistance, IMR)；(2)内皮依赖性血管舒张异常，评估冠状动脉内注射乙酰胆碱后诱发心外膜或微血管痉挛。

CMD的证据包括：(1)CFR受损(CFR<2.0～2.5)；(2)IMR增高(>25)；(3)乙酰胆碱激发试验期间，无明显心外膜冠状动脉阻塞(冠状动脉造影管腔狭窄>50%)或冠状动脉血流储备分数正常(>0.80)的情况下，局部或弥漫性血管收缩；(4)冠状动脉慢血流现象，心肌梗死溶栓治疗试验(thrombolysis in myocardial infarction, TIMI)计帧法帧数>25[5]。

2 CMVD的超声诊断及进展

2.1经胸超声心动图(transthoracic echocardiography, TTE)

2.1.1CFR CFR 是指冠状动脉接近最大程度扩张时冠状动脉血流量与静息状态下的比值，是对心外膜大血管和冠状动脉微循环流量的综合评估，在无心外膜动脉阻塞性狭窄的情况下，CFR 降低是CMVD的标志。目前CFR正常值仍有争议，大多数研究采用2.0～2.5，低于该临界值通常认为患者存在CMD[6]。

2.1.2常用血管扩张剂及操作方法 腺苷：腺苷是最常用的检测冠状动脉微血管功能的非内皮依赖性血管舒张药，与冠状动脉壁平滑肌细胞膜上的腺苷A2受体结合，平滑肌松弛使血管扩张，使正常的冠状动脉血流可增加4～5倍，外源性腺苷与A1、A3受体结合引起心脏传导性降低和支气管收缩，引起心动过缓、呼吸困难等，应用腺苷时应警惕以上副作用，腺苷半衰期约10s，不良反应可很快消失。临床推荐弹丸式注射，静脉注射剂量140μg/(kg·min)，冠状动脉内注射剂量 2～16 μg/(kg·min)，注射时间 1.5～6.0 min，最大剂量18～24mg。

双嘧达莫：通过抑制单磷酸腺苷降解及阻断细胞对内源性腺苷的再摄取，而增加血液循环中腺苷浓度，从而扩张冠状动脉，其作用机制与腺苷类似。静脉注射剂量0.84 mg/kg，标准方案为前4min输注0.56 mg/kg随后4min观察，如为阴性则在2min内输入剩余0.28 mg/kg，总计用时10min；快速方案为6min内输注全部0.84 mg/kg。

乙酰胆碱：内皮依赖性血管舒张药，通过刺激内皮细胞释放一氧化氮扩张血管，也可以通过结合毒蕈碱样乙酰胆碱受体刺激平滑肌细胞收缩血管，当内皮功能正常时，血管扩张作用占主导地位，如内皮功能异常，其血管收缩作用占优势而导致血管痉挛。临床使用时，将乙酰胆碱溶于 5 mL 37℃的生理盐水中，通过导管冠状动脉内10、30、60μg递增式注射，每次注射时间应长于 20 s，每次间隔 3 min。 每次注射乙酰胆碱 1 min 后，应立即进行CAG，如注射后无心外膜下冠状动脉痉挛但出现心绞痛症状和心电图缺血改变，可诊断为CMVD，同时应立即冠状动脉内注射硝酸甘油或尼可地尔以缓解冠状动脉微血管痉挛[7]。

首先在二维心尖两腔心或心尖三腔心切面显示左前降支(left anterior descending artery, LAD)的中远端，记录静息状态下舒张期流速，静脉注射腺苷或双嘧达莫扩张血管，最大充血状态下舒张期流速与静息流速之比为冠状动脉血流速度储备(coronary flow velocity reserve，CFVR)[8]。TTE测量CFVR成功率高、重复性好且不良反应发生率低。TTE对LAD远端成像的成功率约90%～97%，显著高于右冠状动脉(60%～85%)[9]；与PET、CT心肌灌注测定结果一致，其中与PET测定的心肌血流储备相关性略低(r=0.36,P<0.01)，与PET评价心脏整体绝对流量的方法学差异有关[10-11]；检查成功率与患者体质量指数、腰围、糖尿病史及操作者经验有关，一项基于2989例患者的研究发现体质量指数≥30的女性，静息心率>77次/min，负荷状态下出现前壁运动障碍的患者，测量CFVR的成功率较低，使用超声增强剂(ultrasound enhancing agents, UEAs)可显著改善图像质量[12]。Montisci等对1455例平均年龄66岁的女性通过腺苷负荷TTE测量CFVR，其中1429例(98.2%)患者获得完整数据，仅43例出现呼吸频率增快、面色潮红、头痛等不良反应，证实腺苷负荷TTE测量CFVR可行性、安全性较高，不良反应轻微[13]。

2.1.3应用及进展 CMD是CAD发生发展过程中的主要机制，CFVR对CAD患者的诊断、危险分层及预测预后中有重要作用。iPOWER研究纳入1853例胸痛症状伴无阻塞性CAD(ischemia with no obstructive coronary artery disease, INOCA)女性患者，通过CFVR诊断 CMVD并对患者进行危险分层，结果显示年龄、高血压、吸烟、心率升高和高密度脂蛋白水平降低是CFVR降低的预测因素；经过平均4.5年的随访，发现CFVR降低是冠状动脉血运重建、心肌梗死、心力衰竭、卒中、心血管死亡的独立预测因子[14]。Gan等[15]对371例怀疑心肌缺血患者平均随访4.5年，发现通过CFVR是心血管事件的独立预测因子，与心肌灌注显像相比对判断患者预后更有价值。Lara等[16]纳入100例急性前壁ST段抬高型心肌梗死患者，经皮冠状动脉介入治疗(Percutaneous Coronary Intervention, PCI)术后立即测量CFVR，经过10年随访发现CFVR异常组(CFVR<2.1)心血管死亡率(31%)显著高于CFVR正常组(≥2.1)(5%)，在急性ST段抬高型心肌梗死患者中，PCI术后CMD与长期心血管死亡率显著增加有关。

HCM患者心肌毛细血管密度降低、血管重塑、纤维化等因素共同导致CMD，可通过CFVR评估其微血管功能。Rosa等[17]发现HCM患者平均CFVR(LAD)为1.81，显著低于正常人群，CFVR降低与心室收缩功能、运动能力下降有关。Tesic等[18]前瞻性地纳入了150例HCM患者[女82例，平均(48±15)岁]，旨在评估CFVR对HCM人群临床结局的长期预后价值，其中63例患者CFVR异常(≤2)，在88个月的中位随访期间，41例(27.3%)患者有不良心脏事件，CFVR异常组不良心脏事件发生率(52.4%)显著高于CFVR正常组(9.2%)，多变量分析确定CFVR≤2是心脏不良结局的独立预测指标(HR 6.54;95%CI2.83～16.30，P<0.001)。

射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF)患者全身炎症反应降低了内皮NO的生物利用度和邻近心肌细胞产生的环状鸟苷一磷酸，导致心肌细胞肥大、间质纤维化，TTE可以判断HFpEF患者冠状动脉微血管功能。有研究纳入202例无阻塞性CAD的HDpEF患者，使用腺苷负荷TTE测量CFVR，151例(75%)患有CMD，CMD组患者吸烟率和房颤显著高于无CMD组，CFVR降低与N末端脑利钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP)和尿白蛋白肌酐比值升高、全身内皮功能障碍(反应性充血指数降低)和右心室游离壁应变降低有关，提示CMD可能是HFpEF潜在的治疗靶点[19]。

糖尿病患者NO活性降低，活性氧生成增加，内皮素合成增加，内皮屏障功能降低，冠状动脉微循环受到高血糖、氧化应激等一系列因素的影响，加速CMD发生。研究发现，慢性高血糖是导致CMVD的关键因素[20]。Cortigiani等[21]对1130例患者(207例糖尿病患者)通过负荷TTE评估CFVR(LAD)，发现糖尿病和非糖尿病患者的年事件发生率分别为9.3%和5.1%，CFVR异常(<2)患者的事件发生率显著高于CFVR正常患者(P<0.0001)，这充分肯定了经TTE诊断CMD对糖尿病患者提供重要的预后价值。

2.2心肌声学造影(myocardialcontrastechocardiography,MCE)

2.2.1原理及方法 MCE是利用UEAs在特定显像模式下评估心肌灌注和微循环的无创技术。UEAs由脂质、白蛋白或生物聚合物外壳包裹全氟丙烷或六氟化硫气体组成的微泡，直径<7μm，大小、流变特性与红细胞相似，可通过肺循环进入毛细血管网。舒张期静息状态下，每100g左心室心肌冠脉循环血流量约12mL，90%位于毛细血管内，当UEAs达到饱和时，心肌内信号峰值强度(A)反映相对毛细血管血容量。对比成像技术利用UEAs的非线性散射特性，机械指数(mechanical index, MI)决定入射超声波的强度而影响微泡振荡幅度。首先使用高MI(>0.5)破坏心肌中的增强剂微泡，再通过持续低MI成像，心肌中微泡再填充的速度代表心肌血流速度(β)，峰值强度和心肌血流速度的乘积为MBF ，CFR为峰值MBF和静息MBF的比值，可重复、定量地评估心肌灌注[22]。1998年由Wei等学者首次提出通过MCE定量MBF，并将时间与强度曲线拟合函数y=A(1-e-β·t)。目前通过以下方法评估冠状动脉微循环功能：(1)正常情况下，心肌内增强剂再填充时间约5s，在血管舒张药物的作用下缩短为1～2s，任何使血流速度降低或血流量减少的因素均可导致增强剂显像延迟和浓度降低。使用血管扩张剂时，整体或部分微血管再充盈时间延迟≥2s可反映CMD；(2)心肌对比评分(myocardial contrast score, MCS)：1分：灌注良好，心肌内造影剂充盈完全且均匀；0.5分：灌注减低，心肌内造影剂分布不均匀；0分：无灌注，心肌内无增强剂填充；(3)对比评分指数(contrast score index, CSI)定义为血运重建相关节段的MCS之和除以节段之和，CSI<0.5的定义为无复流[23]。

2.2.2应用及进展 MCE测量CFR成功率约94%～99%且重复性好，与无创诊断CMD的金标准PET相关性高(r=0.82，P<0.001)，MCE对心肌灌注的量化被广泛应用于INOCA、CAD、心肌病的诊断及危险分层，近期在超声治疗方面也有重要作用[24]。

MCE可准确评估INOCA患者的冠状动脉微血管功能，可通过心肌灌注情况判断CMD部位，预测患者预后。Yang等[25]纳入227例INOCA患者，中位随访5.3年，发现吸烟、糖尿病、高载脂蛋白B、低密度脂蛋白升高、血尿酸和低载脂蛋白A是CFR降低(≤2)的预测因素，β值(≤1.6)和CFR降低是不良心血管事件的独立预测因子。Taqui等[26]在因胸痛症状而接受冠状动脉CTA检查患者中发现，41%患者有CMD，MCE测量的β值和再灌注时间不仅解释非阻塞冠脉患者的缺血症状，还可以识别高危人群，预测预后。一项纳入1252例已知或疑似冠心病患者平均随访25个月，发现负荷MCE评估心肌灌注异常比节段运动障碍预测不良心脏事件更有价值[27]。

MCE诊断CAD的灵敏度和特异度为83%和79%，负荷MCE为88%和73%。随着冠状动脉狭窄的进展，微循环障碍发生早于室壁节段性运动障碍，MCE可早期提示CAD。Sun等[28]使用MCE评价CAD患者微血管功能，发现缺血区冠状动脉微血管功能显著下降，并随冠状动脉狭窄程度的增加而降低；急性心肌梗死后及时再灌注治疗是减少梗死面积、改善左室重构和临床疗效的关键因素，PCI术后易损斑块碎片或附壁血栓的脱落阻塞微血管导致无复流，是远期不良心血管事件的预测指标，MCE可通过UEAs准确评估PCI术后心肌灌注，见图1。研究报道在因急性冠状动脉综合征行PCI的患者中，36% TIMI3级的患者MCE显示心肌灌注异常，β储备、A储备和CFR与术后不良心脏事件发生密切相关[29]。MCE显示心肌灌注缺损的范围、A值及MBF可有效评估心肌梗死的范围，是左室重构的独立预测因子，并对心肌梗死后不良心血管事件的预测能力超过射血分数[30]。

图1 急性前壁心肌梗死患者开通前降支后行MCE检查显示左室前壁心肌灌

MCE对糖尿病心肌病、应激性心肌病的诊断有重要意义。Liu等[31]纳入327例2型糖尿病患者，左室舒张功能障碍组MBF显著低于左室舒张功能正常组，MBF与糖尿病病程呈负相关。应激性心肌病与心肌梗死表现相似，有学者通过MCE进行鉴别，发现应激性心肌病患者心肌灌注正常或高于心肌梗死患者，动物研究也有同样的结论[32]。Fawzi等[33]通过MCE评估应激性心肌病女性冠状动脉微循环功能，发现疾病早期存在急性短暂的CMD，其改善发生在室壁运动恢复之前，MCE可帮助早期判断疾病进程。

由于超声波特殊生物效应，越来越多研究关注超声的治疗效应。Moccetti等[34]发现UEAs微泡的空化效应可以使心肌释放三磷酸腺苷，增加微循环血流量。近期有动物实验报道通过MCE使用高MI联合UEAs微泡治疗，可改善心肌梗死的微循环、灌注缩小梗死面积[35]。有研究报道在急性心肌梗死患者中间歇短暂使用高MI联合UEAs微泡可改善冠状动脉微循环灌注[36]。Albulush等[37]将50例患者随机分为低MI和高MI两组，测量使用UEAs前和输注10min后整体纵向应变，发现高MI组输注UEAs 10min后整体纵向应变显著高于低MI组，为高MI可改善左室收缩功能增加了有力的证据。酸性成纤维细胞生长因子1(fibroblast growth factor , FGF1)能够抵抗氧化损伤，诱导内皮平滑肌细胞增殖并促进血管生成。Zheng L等[38]使用FGF1负载的纳米脂质体结合超声靶向微泡破坏将FGF1传递到糖尿病大鼠心肌，微泡破坏产生的空化和机械效应可以促进药物吸收，改善心肌微循环，在预防糖尿病心肌病方面取得良好的效果。目前关于超声波辅助治疗领域仍处于研究阶段，需更多随机对照研究提供有力的循证医学证据。

3 局限性

超声心动图存在一些局限性限制临床应用。图像采集结果在一定程度上受操作者主观性和经验影响；超声图像容易受到伪影干扰，如肥胖或肺部疾病患者图像条件较差，影响测量结果；UEAs使用期间可能引起患者头痛、恶心呕吐等不良反应，发生率0.27%～3.5%[39]。

4 总结与展望

超声心动图检查以方便、经济、无创的优势广泛应用于临床和科研工作。可评估CMVD患者冠状动脉微血管功能和心肌灌注，对疾病诊断、危险分层、制定治疗策略和判断预后具有重要意义。MCE可以作为一种治疗手段应用于心肌梗死后辅助溶栓、改善冠状动脉微循环和左室收缩功能，目前尚缺乏有力的循证医学证据，随着MCE技术的深入发展，在CMVD治疗方面具有非常广阔的应用前景。