化疗联合热疗治疗中晚期胰腺癌疗效Meta分析

王超超 余伟明 梁家乐 脱红芳

1 河北省人民医院肝胆胰脾外科 河北石家庄 050051；2河北医科大学临床医学院

近几年，胰腺癌(pancreatic carcinoma，PC)发病率持续增加，且5年相对生存率低于10%，是一种高度恶性、病死率高的消化道肿瘤[1]。虽然关于胰腺癌的化疗和放疗方案一直在改进，并且开发了一线和二线抗肿瘤姑息性治疗方式，辅助治疗也已应用于临床，然而临床疗效仍没有明显改变[2]。胰腺癌患者在早期无明显不适，发病较为隐匿，就诊时胰腺癌患者约90%存在远处转移，80%的患者错过了手术根治性切除肿瘤的时机[3]，因此对于不具备手术指征或手术获益不大的患者，临床目前主要的治疗方式仍是化疗和放疗，但局部病灶缓解率欠佳，胰腺癌患者近期生活质量及远期生存率未得到明显提高。因此，选择多模式疗法及个体化治疗对于延长患者生存期至关重要。

热疗是一种特殊的放疗方式，利用物理能量转换为热能使局部病灶及周围的组织升温，改变肿瘤微环境，诱导肿瘤细胞凋亡机制的发生，从而达到缓解病情的一种物理放疗方法[4]。目前，热疗已用于肺癌、乳腺癌等各种肿瘤的治疗，已逐渐应用于临床医学领域[5]。热疗可改变肿瘤细胞内蛋白质的构象，降低肿瘤细胞DNA的稳定性，从而抑制DNA的复制和转录，改变胰腺癌细胞相关蛋白基因的表达，增多活性氧产生，改变肿瘤微环境，诱导肿瘤细胞凋亡，提高肿瘤病灶缓解率，从而抑制肿瘤生长[6]。相关研究论证，热疗是一种有效的抗癌治疗方式，热疗和化疗的抗癌效果还可以相互增强[7]。

迄今为止，临床上可以证实化疗联合热疗在治疗中晚期胰腺癌方面的随机对照实验(randomized controlled trial，RCT)越来越多，但大部分的研究比较单一，样本量较小，偏倚风险参差不齐，统计学有关检验效能不足，所得结论的严谨性不高。本篇Meta分析通过收集各大检索平台关于化疗联合热疗治疗中晚期胰腺癌的RCT，进一步完善相关临床依据，按照循证医学的方法对化疗联合热疗在临床上的疗效进行Meta分析，为临床方案的选择提供依据。

1 资料与方法

1.1文献检索 本篇Meta分析纳入的文献来自4个中文数据库：中国知网(CNKI)、维普期刊(VIP)、万方数据库(Wan Fang)、中国生物医学文献数据库(CBM)，3个英文数据库：Pubmed、EMBase、Cochrane Library。中文检索词为化疗、热疗和胰腺癌，英文检索词为：(Hyperthermia, Induced[MeSH Terms]) OR (Hyperthermia, Therapeutic) OR (Induced Hyperthermia) OR (Therapeutic Hyperthermia) AND (chemotherapy, adjuvant[MeSH Terms]) OR (Drug Therapy, Adjuvant) OR (Adjuvant Chemotherapy) AND (pancreatic neoplasms[MeSH Terms]) OR (Cancer of Pancreas) OR (Cancer, Pancreas) OR (Pancreatic Cancer) OR (Cancers, Pancreatic) OR (Cancer of the Pancreas)。

1.2纳入与排除标准

1.2.1纳入标准 (1)通过典型临床表现、肿瘤标记物检验结果、组织细胞学活检和CT、MRI等影像学检查确诊为中晚期胰腺癌的患者，年龄及性别不做要求。(2)RCT；(3)对照组患者给予单纯化疗，试验组患者给予化疗联合热疗。(4)研究的结局指标包括主要结局指标[客观缓解率(objective response rate ,ORR)]和次要结局指标(1年生存率、疼痛缓解率、骨髓抑制)。

1.2.2排除标准 (1)动物实验；(2)试验组不是局部热疗方案：腹腔热灌注、高聚焦超声热疗或者内生场热疗；(3)对照组采用非单纯化疗方案：放射治疗、放化疗；(4)文章研究数据不足，样本量小于10，文献质量偏低；(5)文章无法获取全文。

1.3数据提取 由两名参与者独立筛选文献、提取文献数据、整理并核对。由第三位研究者介入讨论并解决有分歧的意见和问题。提取的文献资料包括：(1)文献的基本情况：第一作者、出版年份、样本量、治疗方案；(2) 纳入患者的基本情况：胰腺癌肿瘤分期、患者的Karnofsky功能状态KPS评分、预计生存期等；(3)对照组和试验组治疗方案：化疗、热疗时间、治疗疗程等；(4)结局指标及相关数据。

1.4方法质量评价 对纳入文献进行Cochrane标准评价，主要包括：随机方法是否符合随机对照原则；分配隐藏及盲法的具体方法；数据是否完整；研究结果是否选择性报告；是否有其他偏倚来源；明确纳入文献研究结果的准确性和可靠性。

1.5统计学处理 运用RevMan 5.3对数据进行统计分析。结果的效应指标采用比值比(OR)及95%置信区间(95%CI)；异质性检验用I2进行。若I2≤50%、P≥0.10，为无异质性，则用固定效应模型；若I2≥50%、P<0.10，为有异质性，则用随机效应模型。漏斗图评价主要结局指标的偏倚情况。

2 结果

2.1文献检索与筛选 本篇Meta分析共检索出352篇文献，经过筛选，最终有8篇RCT纳入本次分析，均为中文文献，共包含535例中晚期胰腺癌患者。见图1。

图1 文献检索与筛选

2.2纳入研究质量评价 8篇研究均为中文文献，均采用随机对照原则，仅部分研究在文章中说明随机分配方法，均未提及盲法或分配隐藏，均不存在数据缺失；均未发现选择性报告。见图2。

图2 偏倚风险

2.3纳入研究一般情况 纳入的8篇研究中，所有患者均已确诊为胰腺癌，共纳入535例研究对象，试验组274例，对照组261例，试验组给予化疗联合热疗，对照组给予单纯化疗。其中2篇研究未提及KPS评分或预计生存期，3篇研究未说明胰腺癌分期。见表1。

表1 纳入研究一般特征

2.4Meta分析主要结局指标

2.4.1客观缓解率 8篇RCT[8-15]均研究了胰腺癌的客观缓解率，其中5篇研究[9-10，12-14]按照实体瘤疗效RECIST评价标准(response evaluation criteria in solid tumors，RE-CIST)，3篇研究[8,11,15]参考 WHO肿瘤疗效评价标准，客观缓解率=完全缓解(CR)+部分缓解(PR)。I2=0，用固定效应模型，Meta分析结果：化疗联合热疗可明显提高胰腺癌的客观缓解率(OR=3.33，95%CI：2.28～4.86,P<0.01)，见图3。

图3 肿瘤客观缓解率Meta分析

2.4.21年生存率 4篇RCT[8,11,13,15]研究了试验组与对照组的1年生存率。I2=0，研究无异质性，采用固定效应模型，Meta分析结果：化疗联合热疗较单纯化疗在1年生存率方面比较，差异无统计学意义(OR=1.51，95%CI：0.91～2.50，P=0.11)，见图4。

图4 1年生存率Meta分析

2.4.3临床受益率(clinical benefit rate，CBR) 2篇RCT[9,11]研究了试验组与对照组的疼痛缓解有效例数，两项研究均按照CBR评估标准。疼痛缓解:疼痛程度减轻超过一半或止痛药使用的剂量及次数减少超过一半；疼痛加重:疼痛加重或止痛药剂量增加；疼痛无变化:疼痛程度及止痛药剂量无变化。I2=0，研究无异质性，采用固定效应模型。Meta分析结果：化疗联合热疗较单纯化疗能够明显缓解疼痛，(OR=2.65，95%CI：1.20～5.82，P<0.05)，见图5。

图5 临床受益率Meta分析

2.4.4毒副作用

2.4.4.1白细胞毒性 3篇RCT[8-9,15]研究了与骨髓抑制有关的白细胞毒性，均按照美国癌症研究院(NCI-CTC AE)标准进行评价，分为0～Ⅳ度。选取Ⅲ～Ⅳ度作为不良反应的评判标准。I2=0，研究无异质性，采用固定效应模型。Meta分析结果：化疗联合热疗和单纯化疗关于白细胞毒性的发生率比较，差异无统计学意义(OR=0.85，95%CI：0.44～1.63，P=0.62)，见图6。

图6 白细胞毒性Meta分析

2.4.4.2血小板毒性 3篇RCT[8-9,15]研究了血小板毒性，均按照NCI-CTC AE标准进行评价，分为0～Ⅳ度，选取Ⅲ～Ⅳ度作为不良反应的评判标准。I2=0，研究无异质性，采用固定效应模型。Meta分析结果：化疗联合热疗和单纯化疗关于血小板毒性的发生率比较，差异无统计学意义(OR=1.14，95%CI：0.56～2.35，P=0.71)，见图7。

图7 血小板毒性Meta分析

2.4.5发表偏倚 对本研究纳入文献的主要结局指标做漏斗图进行分析。结果显示漏斗图对称尚可，主要结局指标的发表偏倚可能性小，见图8。

图8 发表偏倚漏斗图

3 讨论

胰腺癌属于临床上常见的恶性消化道肿瘤。近几年，由于人们生活方式的改变，全球胰腺癌的发病率和病死率逐渐上升，胰腺癌病死率在恶性肿瘤中排列第4位[16]。由于胰腺癌早期不易察觉，起病隐匿，就诊时间晚等特点，确诊时80%的患者错失了手术根治性切除的机会[17]，所以临床上主要以放疗、化疗等手段治疗中晚期胰腺癌患者。由于患者采用化疗或放疗方案治疗后，肿瘤的局部缓解率未得到明显改善，患者近期疗效和远期生存率依然偏低。因此，寻找一种更好的治疗方式对于提高患者的临床疗效更为重要。

热疗是运用物理能量使肿瘤周围局部组织升温从而抑制癌细胞的生长并杀死癌细胞的一种新兴疗法[17]，通过加温改变肿瘤所在的微环境，增加供给肿瘤内部和周围的血流量、提高血液中氧含量，使肿瘤处于有氧状态，可以增加放疗的敏感性，已有研究表明化疗与热疗结合治疗肿瘤有相互增补疗效的作用[18-19]。同时，热疗可以改变肿瘤细胞的基础代谢和所处的微环境，改善肿瘤血运循环促进化疗药物的传递使之更易扩散并进入癌细胞，增强药物对肿瘤细胞的毒性作用，提高化疗的临床疗效[20-21]。局部热疗被认为是对抗癌症的一种有效治疗方式，尤其是在宫颈癌、乳腺癌、前列腺癌、头颈部肿瘤、黑色素瘤和胶质母细胞瘤的治疗中[22-25]。

大量RCT研究文献证实，化疗联合热疗治疗中晚期胰腺癌可以起到增效作用，且不良反应发生率无差异，局部缓解率好，但缺乏循证医学依据。本篇研究共纳入8篇文献的RCT，发现化疗联合热疗能够显著提高肿瘤的客观缓解率和近期疗效，改善患者的生活质量。关于热疗的安全性，化疗联合热疗与单纯化疗相比并不加重骨髓机制等不良反应，也不会引起其他的严重不良反应，说明热疗并不会增加对机体的毒副作用。纳入的3篇研究提及白细胞和血小板的不良反应，分析后得到阴性结果，差异无统计学意义，显示化疗联合热疗与单纯化疗相比所引起的骨髓抑制无差异，热疗并不会增加对机体的不良反应。本篇研究纳入文献均为中文，存在地区偏倚，结果有一定局限性；纳入文献所使用的化疗方案略有不同，热疗的时间与温度也存在差异，都会导致研究结果存在局限性；纳入的研究对象中个体情况及肿瘤分期也不完全一样，结果存在局限性。

综上所述，化疗联合热疗治疗中晚期胰腺癌具有安全性和有效性，可以改善肿瘤的客观缓解率，增强近期疗效，帮助胰腺癌患者提高生活质量，不增加对机体的毒副作用，具有一定的临床实用价值，但纳入的文献数量少并且质量高低不一，所以仍需高质量的大样本、多中心的RCT为以后的研究提供更多有力的证据。