不同频率重复经颅磁刺激治疗广州社区前循环脑梗死后构音障碍的效果*

邓兴东, 马己才, 林杰, 张婷, 张玉洁, 莫明树, 徐评议, 田作军

广州医科大学附属第一医院神经内科(广东广州 510120)

脑血管疾病是我国常见的非外伤性致残疾病，约有1/3的脑梗死患者合并有构音障碍，其中15%以上的患者构音障碍长期存在，严重影响患者的交流和工作，给患者家庭和社会带来沉重的护理负担。脑梗死的康复方法有多种，但构音障碍的康复方法仍比较缺乏。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是近年来兴起的新的康复手段，对脑梗死后运动功能及失语等康复有较好的疗效[1-2]，但是对脑梗死后构音障碍的康复效果如何报道较少[3]。对来自相同社区的患者进行研究因有可比性而更有临床价值。故本研究以不同频率rTMS对来自广州本地社区的前循环脑梗死伴构音障碍的患者进行治疗，评估其康复效果，为脑梗死的二级预防作出指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究收集2018年1月至2019年10月入住广州医科大学附属第一医院神经内科的来自广州社区的前循环急性期脑梗死伴构音障碍住院患者136例。男89例，女47例。入组标准：(1)经头颅磁共振弥散成像(diffusion weighted imaging，DWI)确诊的颅内新发单侧前循环梗死；(2)轻中度的前循环脑梗死伴构音障碍；(3)年龄18～85岁；(4)脑梗死病程30 d以内；(5)长期生活或工作于广州市的居民；(6)自愿参与本研究并可以接受长期随访。排除标准：(1)出血性脑血管疾病；(2)经头颅DWI证实出现新发的双侧或后循环脑梗死；(3)癫痫病史或有任何发作阈值降低的临床征象者；(4)心肺肝肾等重要脏器功能衰竭；(5)严重认知及交流障碍而不能配合者；(6)明显颅高压指征；(7)电生理设备植入者或有颅骨缺陷者；(8)严重颈椎病变包括严重狭窄或不稳定者；(9)改良的Rankin评分(Modified Rankin Scale，mRS)≥5；(10)既往有症状性、无症状性脑梗死或存在腔隙状态。根据1998年世界卫生组织和世界高血压联盟修订标准及2017中国高血压防治指南标准，诊断为高血压的111例。根据1997年美国糖尿病协会对糖尿病的诊断标准，诊断为糖尿病的49例。研究方案通过本院伦理委员会批准，均签署rTMS治疗知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 分组及治疗 根据入排标准纳入的136例患者分为两大组：磁刺激组(101例)与伪刺激组(35例)；其中，磁刺激组再随机分为3个亚组：患侧高频组(39例)、健侧低频组(32例)、双侧刺激组(30例)。磁刺激仪为中国武汉依瑞德医疗设备新技术有限公司生产的YRDCCR-Ⅰ型颅磁刺激仪。所有入组患者仅接受包括基本语言训练在内的常规神经系统康复治疗，未接受过针对构音障碍的专门康复训练和治疗；在此基础上，3个亚组采用不同方案刺激大脑皮层，20 min/次，连续10 d。患侧高频组以10 Hz刺激患侧皮层；健侧低频组以0.5 Hz刺激健侧皮层；双侧刺激组以患侧10 Hz及健侧0.5 Hz轮流刺激皮层，每侧刺激5 d，总共10 d。伪刺激组则以0 Hz作伪刺激，20 min/次，连续10 d。刺激的定位是在M1区的下1/3区域，主管头面部的运动和语言区。定位方法：先定位鼻枕线，为鼻根至枕后粗隆连线；再定位颞顶线，为两耳前门(颧弓末端凹陷处)连线。以鼻枕线与颞顶线交叉点为Cz点，此处后移1 cm(A点)与眶上缘后缘和发际中点处(B点)连线即为中央沟在大脑体表的投射，向前平移1 cm为M1区。本研究TSM治疗靶点定位在M1区的下1/3区域。

1.2.2 DWI 采用美国通用电气公司生产的Brivo 1.5 T光纤超导磁共振扫描系统。头颈部一体化联合线圈，以单次激发平面回波序列，在前后、左右及上下方向施加弥散敏感梯度场。激发次数=4，扫描时间=68 s。从颅底到头顶横断位扫描16层成像。DWI：TE最小值，B=1 000，TR=600 ms，间隔2 mm，层厚6 mm，矩阵128×128。

1.2.3 构音障碍评分 采用汉语版弗朗蔡(Frenchay)构音障碍评价法(河北省人民医院康复中心改编)在入院、治疗后10 d及90 d对入组患者进行构音障碍评分。评定等级分为正常、轻度障碍、中度障碍、重度障碍及极重度障碍，本研究分别定值为0、1、2、3和4。

1.2.4 美国国立卫生院神经功能缺损评分(National institute of health stroke scale，NIHSS) 该量表用于评定整体神经功能(0～42分)，0分表示患者症状轻微，基本正常；42分表示死亡。

1.2.5 mRS评分 用于评定脑卒中患者的生活能力(0～6分)。分数越高，患者的预后越差。0分代表完全无症状，6分表示死亡。

1.2.6 症状疗效评价 以入院时与治疗后10 d的Frenchay，NIHSS和mRS评分的差值为主要临床指标(△Frenchay、△NIHSS、△mRS)。入院时、治疗后10 d及90 d患者的Frenchay、NIHSS和mRS评分及基本生活自理能力(mRS≤2)的比例为其他临床预后指标。

1.2.7 随诊 患者接受rTMS治疗后90 d，电话预约返院复诊，评估其构音障碍、整体神经功能和生活能力评分。

2 结果

2.1 两组脑梗死患者一般资料的比较 两组患者的性别、年龄、糖尿病及高血压病患病率、血脂四项及住院时间差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组脑梗死患者一般资料的比较

2.2 两组脑梗死患者临床预后的组内比较 治疗后10 d磁刺激组及伪刺激组患者的Frenchay、NIHSS、mRS评分均有改善(均P<0.05)。见表2。

表2 两组脑梗死患者临床预后的组内比较 M(P25,P75)

2.3 两组脑梗死患者临床预后的组间比较 主要临床预后：磁刺激组的△Frenchay、△NIHSS、△mRS均高于伪刺激组(P<0.05)；其他临床预后：入院时磁刺激组Frenchay评分高于伪刺激组，mRS≤2的比率低于伪刺激组(均P<0.05)；治疗后10 d、90 d两组患者Frenchay评分及mRS≤2的比率与伪刺激组相比差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者均未见明显并发症产生。见表3。

表3 两组患者临床预后的组间比较 M(P25,P75)

2.4 磁刺激组3个亚组患者临床预后的亚组间比较 主要临床预后：高频组△Frenchay高于低频组(P<0.05)，但与双侧组间差异无统计学意义(P>0.05)；双侧组与低频组之间差异亦无统计学意义(P>0.05)。高频组和双侧组△NIHSS、△mRS高于低频组(均P<0.05)。次要临床预后：治疗后10 d及90 d，高频组和双侧组Frenchay、NIHSS、mRS及mRS≤2的比率均较低频组明显改善(均P<0.05)。见表4。

表4 磁刺激组3个亚组间临床预后的组间比较 M(P25,P75)

2.5 低频亚组及伪刺激组脑梗死患者临床预后的组间比较 主要临床预后：低频亚组△Frenchay及△NIHSS和△mRS均高于伪刺激组(均P<0.05)。其他临床预后：治疗后10 d及90 d低频亚组的Frenchay、NIHSS评分均分别低于伪刺激组(P<0.05)；mRS≤2的比例高于伪刺激组(P<0.05)。mRS评分治疗后10 d低于伪刺激组。见表5。

表5 低频亚组与伪刺激组患者临床参数的组间比较 M(P25,P75)

2.6 磁刺激组Frenchay评分和NIHSS及mRS评分的相关性分析 磁刺激组患者在入院及治疗第10天Frenchay评分分别与患者入院和治疗第10天的NIHSS评分及mRS评分呈正相关(P<0.05)。见表6。

表6 磁刺激组Frenchay评分和NIHSS及mRS评分的相关性分析

3 讨论

前循环脑梗死后构音障碍是由大脑半球梗死引起皮质脑干束，脑干核团及其支配的肌肉构音器官运动功能异常而产生吐字不清等发音异常[4-5]。大脑功能靠双侧半球的平衡来维持。脑梗死发病后，患侧半球神经元的兴奋性以及对健侧半球的抑制性下降；健侧半球的兴奋性及对患侧半球的抑制性增强[6]。双侧半球功能失衡而产生症状。rTMS通过直接上调患侧大脑半球的兴奋性，或下调健侧大脑半球的抑制性，来改善两侧半球的平衡状态，从而促进神经功能康复[7]。目前rTMS在脑梗死后构音障碍的康复方面应用较少，对其进行探讨有重要临床价值。因rTMS发出的磁信号穿透头皮和颅骨仅2～3 cm刺激大脑皮层产生作用，很难对后循环脑组织产生效果。所以，本研究着重探讨不同频率rTMS对前循环脑梗死后构音障碍的康复效果。

本研究发现经rTMS治疗后，高频、低频及双侧组构音障碍的改善效果均优于伪刺激组，且患侧高频刺激法优于健侧低频刺激法；构音功能的康复程度与及神经功能的改善程度相平行。国外Kwon等[8]研究认为rTMS能明显改善卒中后的言语功能；通过运动诱发电位检测到接受rTMS治疗的患者，其口轮匝肌连续运动速度明显快过伪刺激患者。国内Guo等[7]研究发现rTMS对缺血性脑卒中患者神经功能的康复效果和本研究结果类似。该研究通过功能磁共振证实：高频rTMS和低频rTMS均对皮层下脑卒中患者的运动功能恢复有积极作用，并能促进运动网络的重构；高频rTMS可能更有助于同位病变运动网络的功能连接重构，对运动功能恢复有更大的益处。功能磁共振显示：高频rTMS对梗死侧半球具有直接兴奋作用；低频rTMS对健侧具有抑制作用从而间接上调患侧大脑皮层的兴奋性。无论高频刺激患侧皮层，还是低频刺激抑制健侧皮层，均能促进双侧大脑半球交互抑制的再平衡。高频rTMS对神经兴奋性的调控类似长时程增强效应，可不断刺激神经再生[7]；它不仅可以影响刺激部位和远隔皮层部位的神经功能，完成皮质功能区的重建，而且在刺激停止后的6个月内不会消失[9]，有力推动了rTMS在脑梗死后构音等功能康复方面的应用。本研究中rTMS高频组在治疗6个月后Frenchay、NIHSS及mRS仍优于低频组，亦从临床角度证实高频rTMS作用效果的持续性。

rTMS发出的磁信号可无衰减地穿透颅骨到达目标脑区产生作用；增加行为相关性突触的效率，调节大脑神经元的功能；神经元产生的感应电流促进脑内神经突触再生，修复脑组织损伤，重建皮质功能，从而促进脑功能的康复[10]。无论采用健侧低频抑制作用，还是患侧高频兴奋作用，均能维持双侧大脑半球交互抑制的再平衡[11]。究竟哪种方式更好，目前尚有争议。综合近年的荟萃分析发现rTMS治疗脑梗死的康复效果与刺激频率及刺激时长相关[9，12-13],刺激时长更重要[12]。早年多数研究报道低频rTMS效果更好[13],近年更多的研究报道高频rTMS更有优势[7]。还研究认为高低频联合刺激法对运动功能的恢复效果更明显[14-15]。但在总刺激时间相同的情况下，高频组对M1区运动诱发电位的影响较高低频联合组更明显[16]。本研究中，患侧高频刺激5 d，然后健侧低频刺激5 d，总刺激时长和单纯高频或低频刺激10 d的总时长相等，结果，联合刺激法对mRS评分的改善有增高趋势，但未发现其对构音障碍的康复效果优于单纯高频刺激法。所以，总体分析发现针对M1区的高频刺激法对构音障碍的康复效果优于低频刺激法。

综上所述，前循环脑梗死后构音障碍经过rTMS治疗后可以获得明显的临床受益；患侧高频刺激法的效果优于健侧低频；构音障碍的康复和神经功能的改善相一致。本研究入组时是经头颅DWI证实的发生在前循环的症状相对较轻的单侧病变患者，如果经DWI证实为双侧半球或者后循环脑梗死病变，或者为大片脑梗死引起的重症脑梗死患者被排除在本研究之外。所以其效果还需进一步研究。另外，本研究仅为临床观察，未能作影像及电生理机制上的探讨；且样本量较小，随诊时间为3个月，其远期预后怎样，还需开展更大样本的多中心前瞻性研究进一步探索。但本研究是观察广州社区常住患者的临床资料，因为其生活环境和习俗类似，故有很强的组间可比性，对临床工作仍有较强的指导意义。

利益相关声明：作者声明本文没有利益冲突。

作者贡献说明：田作军、徐评议、莫明树负责设计课题和论文修订；邓兴东、马己才负责施展和论文初稿撰写；林杰负责rTMS操作和临床观察；张婷、张玉洁、邓兴东负责功能评分和数据统计。