1例老年胰岛素自身免疫综合征患者的诊断与治疗

王佳琪，李明龙，孙香兰

1山东第一医科大学，山东济南 250117；2山东第一医科大学附属省立医院老年内分泌科，山东济南 250021

胰岛素自身免疫综合征（IAS）又被称作Hirata病，是一种由胰岛素自身抗体引起的疾病。虽然引起IAS的原因尚不完全清楚，但已发现某些药物和人类白细胞抗原（HLA）类型与该综合征的发病机制有关。IAS为临床罕见的疾病，容易误诊和漏诊。本文报道了1例反复多次出现低血糖的老年女性IAS患者的临床资料、诊断和治疗，为IAS的诊治及预后提供参考。

1 临床资料

1.1 病例介绍 患者女，65岁，因“发作性出汗乏力3周”于2021年7月就诊于我院老年内分泌病房。患者就诊3周前无明显诱因于凌晨2点左右出现四肢抖动、乏力、大汗、头晕、意识迷糊，伴饥饿感，进食甜食等食物后很快缓解，当时未测血糖。后于当地医院检查时发现餐后血糖较高（约为15 mmol/L），遂给予服用格列美脲胶囊（1粒/天）治疗3 d，患者又出现上述症状，停用药物后仍有上述低血糖症状发作，于当地中医院住院诊疗（住院期间具体治疗不详，未应用胰岛素），行动态血糖监测示血糖波动于1.0～16.9 mmol/L，需口服高渗糖。患者诉低血糖多在餐后2 h及夜间11点至凌晨2点时出现，发作时全身抖动，常在血糖值4.0～5.0 mmol/L时防御性进食，每日需自行进食10余次，体质量较前增加3 kg。患者既往无糖尿病病史，有类风湿性关节炎病史10余年，并服用来氟米特1片/天治疗。

1.2 体格检查 体温36.6℃，血压145/76 mmHg，体质量 60 kg，身高 165 cm，BMI 22.0 kg/m2，老年女性，神志清，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音。心率84次/分，节律规整，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。肝脾肋下未触及肿大，双下肢无水肿。双侧足背动脉搏动正常，双侧巴氏征（－）。

1.3 实验室及辅助检查 空腹葡萄糖2.36 mmol/L，糖化血红蛋白6.30%，胰岛素＞1 000.00 μU/mL（参考值 2.6～24.9 μU/mL），C-肽 29.40 ng/mL（参考值1.1～4.4 ng/mL），胰岛素自身抗体（IAA）127.00 COI（参考值0～0.9 COI），血清类风湿因子97.50 kU/L（参考值0～20 kU/L），抗O＜50.90 kU/L（参考值0～200 kU/L），血 清 白 蛋 白 38.3 g/L，甘 油 三 酯6.31 mmol/L，肾小球滤过率84 mL/min，血常规、大便常规、肝功、甲状腺功能、抗环瓜氨酸肽抗体、女性肿瘤系列标志物大致正常。

入院行腹部MRI示：胰腺形态、大小未见明显异常，未见确切异常强化灶，主胰管未见明显扩张；符合肝及右肾囊肿表现；符合胆囊结石表现。颅脑CT示：右侧基底节区腔隙灶。

1.4 诊断思路 患者低血糖发作时即刻测血浆胰岛素、C肽，显示明显升高，行影像学及实验学检查排除胰岛素瘤、肝肾疾病等其他常见低血糖原因。患者院外虽有短期服用磺脲类药物史，但停药后仍有反复低血糖发作，且服用磺脲类药物前患者已有反复低血糖症状，所以不考虑药物性低血糖。患者住院期间多次检测空腹血糖低（波动于2.3～3.4 mmol/L）、餐后血糖偏高（波动于12.2～16.4 mmol/L），且低血糖时患者胰岛素及C肽均呈较高水平，没有肥胖或超重，无糖尿病史，实验室检查糖化血红蛋白＜6.5%，结合患者既往风湿免疫类疾病史，糖尿病抗体系列测得高滴度IAA，该患者可确诊为IAS。

1.5 治疗经过 患者确诊后给予醋酸泼尼松片15 mg/d口服联合阿卡波糖150 mg/d口服治疗，根据血糖监测水平，将醋酸泼尼松片逐渐加量至40 mg/d口服，并将阿卡波糖加量至300 mg/d口服，患者未再出现夜间低血糖现象，测空腹血糖波动于4.4～5.0 mmol/L，餐后血糖于11～13 mmol/L。治疗14 d出院时空腹血糖6.3 mmol/L，复查C肽23.00 ng/mL，IAA 133 COI。

1.6 随访情况 出院2个月时对患者进行电话随访，患者继续口服阿卡波糖3次/天、100 mg/次，醋酸泼尼松片3次/天、7.5 mg/次，自测空腹血糖波动于4.5～6 mmol/L，餐后2 h血糖波动于11～12 mmol/L，未再出现低血糖症状，也无需夜间预防性进食。出院3个月时再次电话随访患者，服用阿卡波糖剂量不变，醋酸泼尼松片改为每次5 mg、3次/天，在外院行实验室检查示空腹血糖波动于5～6.3 mmol/L，餐后2 h血糖波动于9.1～11 mmol/L，复查血胰岛素42.04 mU/L（外院指标参考值3～25 mU/L）、C肽3.25 ng/mL（外院指标参考值0.81～3.85 ng/mL）、IAA 175.00 IU/mL（外院指标参考值0.41～20 IU/mL）。

2 讨论

2.1 鉴别诊断 本患者为老年女性，具有典型Whipple三联征：低血糖症状、发作时血糖低于2.8 mmol/L、供糖后低血糖症状迅速缓解。故低血糖症诊断明确。可引起成人低血糖的原因有多种，针对本患者的鉴别诊断考虑如下。

①药源性低血糖症：某些降糖药物如胰岛素制剂、磺脲类及非磺脲类促胰岛素分泌剂能通过促进胰岛素分泌，使外周组织摄取和利用葡萄糖增多、肝糖生成减少，从而导致低血糖。发生该病原因多是因为药物剂量过大、服用方法不当、摄食不足和不恰当运动等。药源性低血糖呈持续性，调整降糖药物剂量一般可防治。本患者仅在外院服用磺脲类药物3 d，服药前及停药后仍有反复发作的低血糖，故不考虑药物性低血糖。

②胰岛细胞瘤：常为晨起空腹低血糖，测血糖值可小于2.8 mmo/L，服用葡萄糖后恢复，空腹及低血糖发作时胰岛素、C肽增高，口服葡萄糖耐量试验呈低平曲线，行CT、MRI、血管造影等检查有助于明确有无肿瘤，重要的一点是胰岛素瘤没有IAA滴度升高。本例患者胰岛素、C肽异常增高且有高滴度IAA，影像学检查未发现胰腺占位病变，故该患者可排除胰岛素瘤。

③糖尿病：早期2型糖尿病患者在胰岛素分泌延迟时也可以有空腹或餐前低血糖症状，但此时胰岛素水平一般不高。本患者虽动态血糖监测餐后血糖＞11.0 mmol/L，但糖化血红蛋白未达到6.5%，且以低血糖为主，胰岛素、C肽异常增高并有高滴度IAA，不考虑该患者为糖尿病。

④IAS：其特征是由于血清存在高滴度IAA导致高胰岛素低血糖症自发发作。患者在进食后血糖升高刺激胰岛素分泌，胰岛素与患者体内的高滴度抗体相结合，使其与肝脏和外周组织的受体结合下降，造成餐后高血糖，同时高血糖进一步刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，使患者体内积存大量与抗体结合的胰岛素，这种激素与抗体的结合也使胰岛素降解缓慢，其形成的复合物在餐后3～5 h解离，释放大量胰岛素，导致患者出现低血糖[11]。本例患者有反复严重自发低血糖，从未使用外源性胰岛素，血液中存在内源性高胰岛素血症，高滴度IAA，结合患者有风湿免疫疾病史，故患者可确诊为IAS。

2.2 IAS发病机制 IAS最初由日本的Yukimasa Hirata及其同事在1970年报告，患者常伴发各类自身免疫性疾病，如Graves病、系统性硬皮病、系统性红斑狼疮等[1-2]，多数患者有使用含巯基类药物史，如甲硫咪唑、氯吡格雷、α-硫辛酸等，考虑此类药物会结合并裂解胰岛素链A与B之间的巯基键，使内源性胰岛素更具免疫原性。部分不含巯基的药物也可以引起IAS，例如青霉素G、异烟肼、丙硫氧嘧啶等。最新有辅酶Q10也可引起IAS的报道[3]。使用外源性胰岛素也可诱发IAS[4]。本患者从未接触过外源性胰岛素，无甲亢及药物治疗史，但有类风湿关节炎，考虑该患者发病可能与自身免疫紊乱有关。

2.3 IAS临床表现 IAS的主要临床表现为反复发作性的严重低血糖，常见于夜间低血糖或餐后反应性低血糖，低血糖发作时测血糖可在2.8 mmol/L左右，严重者可引起低血糖昏迷。行OGTT实验在1 h、2 h测血糖多升高，约4～5 h后可出现低血糖。IAS患者通常有较高的胰岛素浓度，常大于100 mU/L，部分患者可大于1 000 mU/L，而其他原因引起的低血糖患者胰岛素浓度不会超过其正常的10倍。除此之外，IAS患者的C肽是升高的，但测得总C肽浓度远低于血中胰岛素浓度，呈现C肽与胰岛素分离状态[5]。本例患者低血糖发作时测胰岛素＞1 000.00 μU/mL、C-肽29.40 ng/mL，非常符合IAS的胰岛素分泌特点。

2.4 IAS诊断标准 IAS现没有统一诊断标准，符合以下几点有助于诊断[6-7]：①典型或较严重的自发性低血糖临床表现，如饥饿、出汗、心慌、颤抖、面色苍白、精神不集中、头晕、嗜睡、躁动等症状。②发作时测血糖明显降低（血浆葡萄糖水平＜2.8 mmol/L）。③未使用外源胰岛素，实验室检查示高滴度IAA。④应用放射免疫法等实验室检查测总免疫活性胰岛素明显升高，可＞1 000 mU／L。⑤常合并Graves病、系统红斑狼疮等自身免疫性疾病，发病前有服用羟基药物史。⑥排除其他导致低血糖原因的疾病。IAS是临床引起低血糖症的少见原因之一，部分可表现为自限性，对于任何表现为低血糖、胰岛素浓度异常升高、胰岛素原和C肽水平适度升高的患者都应怀疑是否为IAS。依上述诊断要点，本患者可明确为IAS。

2.5 IAS治疗原则 IAS的治疗原则主要为对症治疗及激素治疗。首先是尽快纠正低血糖，对于症状较轻患者，及时停用引起IAS的药物，饮食采用低碳水化合物、高蛋白、高纤维饮食，少食多餐，避免餐后高血糖刺激胰岛素分泌。对于控制饮食后仍有餐后明显高血糖的患者，可用α-葡萄糖苷酶抑制剂延缓食物的吸收，避免内源性胰岛素生成，可视患者血糖情况给予不同剂量的阿卡波糖口服，对于减少IAS的血糖波动具有独特益处[8]。严重低血糖发作时，可静脉注射葡萄糖。对于体内存在高滴度IAA或低血糖反复发作的患者，可在停用相关药物、补充葡萄糖的同时加用激素或免疫抑制剂，对极严重患者可进行血浆置换[9]。激素治疗一般口服泼尼松，10～30 mg/d起始，根据患者病情增减剂量，总疗程约为2～12周[7]。但目前关于该病的激素使用剂量和疗程无统一规范，建议根据患者的病情和血糖水平，个体化的应用激素剂量。本文患者应用醋酸泼尼松片40 mg/d，效果较好。此外，有新的研究表明，对于病情严重、难治性IAS患者，可应用利妥昔单抗治疗，对患者病情有明显改善。BATRA等[10]报道过1例反复低血糖发作患者，应用大剂量泼尼松龙、二氮嗪和奥曲肽等方案治疗后效果不佳，使用利妥昔单抗治疗连续血糖监测患者病情逐渐恢复。多数患者经药物治疗后低血糖症状均能消退，少数不能及时明确诊断的患者可因低血糖昏迷或脑部并发症而死亡。IAS总体预后良好，多数患者自身抗体可在3～6个月后逐渐消失，胰岛素逐渐恢复正常。本文患者3个月随访发现低血糖消失，血糖波动明显减小，胰岛素降至接近正常，C肽已降至正常，但IAA未明显下降，应继续治疗并随访观察。

总之，本例患者临床表现为夜间低血糖和餐后高血糖，血糖波动幅度大，低血糖发生时血清胰岛素及C肽水平异常升高，影像学未发现胰腺占位或增生，高滴度IAA，既往有风湿免疫类疾病，符合IAS诊断，经泼尼松和阿卡波糖治疗，效果显著、预后良好。因此，对临床中有反复发作低血糖合并餐后高血糖的患者，应注意对低血糖病因的鉴别，正确区分高血糖的原因，要想到IAS的可能，避免此病的漏诊、误诊，减少严重不良后果。